ДЛЯ ГОСОВ / Ответы для комиссии на экз билеты / ГБилет 13 Пенициллин Na

2

ГОУВПО ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Медицинский институт

Специальность «Фармация»

Итоговый междисциплинарный экзамен

Экзаменационный билет №13

Задача 20

1. В КАЛ поступило несколько серий лекарственного вещества следующей структуры:

При оценке качества лекарственного вещества в образцах одной серии показатели «Описание» и «Растворимость» не отвечали требованиям НД - порошок был отсыревшим и трудно растворялся в воде. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данным показателям в соответствии со свойствами. Предложите испытания для характеристики качества.

• Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

• В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напиши­те уравнения реакций.

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА

Пенициллины (β-лактамиды)

А. Флеминг, в 1929 г., обнаружил штамм плесени, тормозящий рост стафилококков.

В 1942 г. во ВНИИ Экспери­ментальной медицины под руководством 3. В. Ермольевой был получен первый отечественный пенициллин, испытанный в клинике Вели­кой Отечественной войны .Наиболее продуктивными штаммами этого рода являются пле­сневые грибы: Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum.

Антибиотическое вещество, вырабатываемое этими плесеня­ми, состоит из нескольких близких по химическому строению пенициллинов общей формулы:

R — может иметь различное значение в зависимости от типа пенициллина.

В основе молекул пенициллинов лежит пенициллановая кис­лота, состоящая из двух конденсированных гетероциклических колец — пятичленного тиазолидинового (А) и β-лактамного (В).

Пинициллановая кислота

Наличие карбоксильной группы придает молекуле пеницил­лина сильные кислотные свойства, поэтому пенициллин легко образует соли со щелочными (Na, К) и щелочноземельными (Са, Mg, Ba) металлами, а также с органическими основаниями,например, дибензилэтилендиамином (препарат бицил­лин). В положении 6 молекулы пенициллина имеется ацилированая аминогруппа. У разных пенициллинов она ацилирована различными кислотными радикалами, от которых и происходят названия пенициллинов. Так, например, пенициллин медицин­ский, являющийся производным фенилуксусной кислоты, назы­вается бензилпенициллином.

циллин называется феноксиметилпенициллином. R — может иметь и алифатическое строение.

1

Среди так называемых природных пенициллинов наиболее часто встречаются:

До настоящего времени ни один предложенный вариант син­теза пенициллина не может служить для целей его промышлен­ного производства из-за сложности синтеза и малой доступно­сти исходных химических веществ, а также вследствие весьма низкого выхода чистого продукта. Поэтому в промышлен­ности пенициллин получают исключительно биологическим путем.

Медицинская промышленность выпускает кристалли­ческий пенициллин в виде натриевой, калиевой и новокаино­вой солей бензилпенициллина, а также феноксиметилпенициллин. Все эти препараты являются фармакопейными.

Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль

Benzylpenicillinum-natrium (kaliutn)

Бензилпенициллина новокаиновая соль

Benzylpenicillinum-novocainum

Феноксиметилпенилин Phenoxymethylpenicillinum

М.м. 588,70

М.м. 350,40

Общей реакцией, характерной для препаратов пенициллина» подтверждающей их подлинность, является реакция образова­ния цветных гидроксаматов металлов после щелочного гидро­лиза (лактамное кольцо) в присутствии хлорида гидроксиламина и последующем добавлении раствора соли тяжелого метал­ла. Так, с солями трехвалентного железа (FeCl₃) образуются

гидроксаматы железа красного цвета, с солями меди —зелено­го цвета.

Для отличия препаратов пенициллина друг от друга ис­пользуют реакцию с хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты.

Для качественной характеристики препаратов пенициллина определяют рН среды потенциометрически, поглощения (Е ^1%i_Cm) при определенной длине волны.

Необходимо проверять препараты на токсичность, пирогенность и стерильность, которые устанавливаются биологическим путем.

Методы количественно го определения. Для определения активности препаратов пенициллина так же, как и других антибиотиков, применяют биологические, химические и физико-химические методы.

Из химических методов наиболее распространенным являет­ся йодометрический метод после щелочного гидролиза препа­ратов.

Метод количественного определения препаратов пеницилли­на предусматривает

:

1. Определение суммы пенициллинов йодометрическим ме­тодом после щелочного гидролиза (для всех препаратов пени­циллина). Ввиду того что сам пенициллин не окисляется йо­дом, но окисляются продукты его щелочного гидролиза, навес­ку препарата предварительно обрабатывают щелочью и остав­ляют стоять при комнатной температуре примерно 20 мин. Получающаяся при этом пеницилламиновая кислота распада­ется на пенальдиновую кислоту и пеницилламин, которые и окисляются раствором йода, добавленным к реакционной массе в избытке. В зависимости от рН среды на окисление затрачива­ется 8 или 9 эквивалентов йода. С помощью ацетатного буфера создают рН 4,5 —в этом случае затрачивается 8 эквивалентов йода.

Одновременно проводят контрольный опыт, т. е. к другой порции раствора препарата прибавляют избыток титрованного раствора йода, раствора ацетатного буфера и через то же ко­личество времени как при щелочном гидролизе (20 мин) оттитровывают тиосульфатом натрия избыток йода.

Разность в объемах тиосульфата натрия между двумя тит­рованиями соответствует содержанию суммы пенициллинов в препарате.

Изб. I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₄0₆

*

1. Определение суммы пенициллинов йодометрическим ме­тодом после щелочного гидролиза.

Бензилпенициллин и его соли имеют в УФ-области спектра 2 выраженных максимума — при 257 и 263 нм, которые обусловле­ны наличием бензильного радикала.

В процессе получения бензилпенициллина посторонние пенициллины могут достигать 10%, что определяется методом УФ-спектрофотометрии.

Данный показатель (280 нм) используется для нормирования содержания побочных продуктов в калиевой и натриевой солях бензилпенициллина. Оптическая плотность 0,18% растворов лекар­ственных веществ в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 280 нмдолжна достигать значения не более 0,18, а разность между оптическими плотностями при длине волн 263 и 280 нм составлять не менее 0,72.

1. Определение феноксиметилпенициллина спектрофотометрически (растворитель 5% раствор гидрокарбоната натрия при λ mах = 268 нм).

Из физико-химических методов для количественного опре­деления препаратов пенициллина чаще используется фотоколо­риметрический метод, основанный на образовании окрашенных гидроксаматов.

Разработаны также методы хроматографического анализа пенициллина, которые служат для определения содержания в смеси различных типов пенициллина.

Концентрация пенициллина выражается обычно в единицах действия (ЕД). В 1 мг натриевой соли бензилпенициллина со­держится 1667 ЕД, а в 1 мг калиевой соли—1600 ЕД.

В зависимости от агрегатного состояния пенициллина устой­чивость его различна. Препараты пенициллина очень нестой­ки в водных растворах, особенно при нагревании. Расщепление β-лактамного кольца приводит к инактивации пенициллина. Этот процесс зависит и от рН среды. Поэтому, например, бен­зилпенициллина калиевая (натриевая) соли выпускаются и хранятся в кристаллическом виде во флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Содержание пенициллина в этих флаконах может быть от 125 000 до 1000 000 ЕД. Препараты пенициллина, кроме феноксиметилпенициллина, вводятся в виде растворов внутримышечно или под кожу. Готовят эти растворы ex tempore на стерильном изотоническом растворе хлорида натрия или на воде. Часто для удлинения действия растворы готовят на 0,25, 0,5 и 1% растворах новокаина.

Препараты пенициллина находят широкое применение при лечении инфекционных заболеваний, различных воспалитель­ных и гнойных процессов в легких, ангин. Пеницил­лин применяется в хирургии, гинекологии.

Все препараты пенициллина относятся к списку Б.

Полусинтетические пеницилины

При длитель­ном применении многие штаммы микробов, особенно стафило­кокки, начинают проявлять устойчивость к этому антибиотику.

Это вызвало необходимость создания новых типов пеницил­лина— полусинтетических, которые оказались активными в от­ношении устойчивых к пенициллину стафилококков.

Создание этой группы ценициллинов стало возможным пос­ле того, как было обнаружено в мицелии Penicillium chrysogenum 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), которая и стала использоваться как исходный про­дукт для получения полусинтетических пенициллинов.

Получив биосинтетически 6-АПК, в нее вводят затем обыч­ными методами органической химии любой ацильный (кислот­ный) остаток,

При создании полусинтетических пенициллинов ставилась задача получить препараты:

1) не чувствительные к действию пенициллиназы, которую вырабатывают ряд бактерий, так как она разрушает (инактивирует) пенициллин;

2) кислотоустойчи­вые;

3) имеющие более широкий спектр действия, чем бензил-пенициллин.

Исходя из этих требований, наибольший интерес среди по­лусинтетических пенициллинов представляют: метициллин (не чувствительный к действию пенициллиназы), оксациллин (кис­лотоустойчивый и поэтому применяемый внутрь) и ампициллин (обладающий широким спектром действия), общая структурная формула которых:

R' = H Ампициллин Ampicillinuмm

Все препараты - кристаллические порошки белого цвета хорошо растворимы в воде, кроме ампициллина. Выпускаются в герметически закрытых флаконах, подобно пенициллину (метициллина натриевая соль, оксациллина на­триевая соль), в таблетках (ампициллин, оксациллина-натрие-вая соль).

Все препараты относятся к списку Б.