ДЛЯ ГОСОВ / Ответы для комиссии на экз билеты / бИЛЕТ 16 Теофиллин1

7

ГОУВПО ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Медицинский институт

Специальность «Фармация»

Итоговый междисциплинарный экзамен

Экзаменационный билет №16

Задача 34

3. При определении примеси «Другие пуриновые основания» в одной из серий теофиллина по методике НД в растворе аммиака появилось сильное помутнение раствора. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и способом получения. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

• Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

• В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

• Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции для установления подлинности и экспресс-методы для их идентификации. Дайте обоснование возможным методам количественного определения в субстанциях и лекарственных формах.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА

Пурин представляет собой бициклическую систему, состоя­щую из двух колец:пиримидинового (А) и имидазольного (В).

Гидроксилированное производное пурина носит название ксан­тина, который может существовать как в енольной, так и в кетонной формах.

Енольная форма Кетонная форма ,-

Ксантин

Для медицины имеет значение не сам ксантин, а его метили­рованные производные: кофеин, теобромин, теофиллин и их про­изводные, являющиеся фармацевтическими препаратами.

Кофеин Теофиллин Теобромин

1,3,7-триметилксантин 1,3 –диметилксантин 3,7--диметилксантин

Применение в медицине алкалоидов пуринового ряда осно­вано на их стимулирующем действии на центральную нервную систему. Особенно сильно это действие выражено у кофеина (тонизирующее средство).

Теобромин и теофиллин обладают диуретическим действием, кроме того, они расширяют коронарные сосуды.

Природными источниками алкалоидов пуринового ряда яв­ляются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофил­лин), шелуха бобов какао (теобромин),

Препараты пуриновых алкалоидов полу­чают синтетически из веществ, представляющих уже готовый пуриновый цикл, например мочевая кислота .

Исходными веществами для синтеза Траубе являются алкильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксусная кислота (II).

Теобромин и теофиллин — амфотерные вещества: основные свойства их обусловлены присутствием азота в положении 9, кислые свойства теофиллина обусловлены водородом имидной группы в положении 7, а теобромина — водородом имидной группы в положении 1. Водород может мигрировать к рядом на­ходящемуся кислороду с образованием енольной формы.

Кетонная форма Фнольная форма

Теофиллин Theophyllinum

1,3-Диметилксантин

C₇H₈N₄0₂-H₂0 М.м. 198,18

Теофиллин содержится в листьях чая и зернах кофе. В на­стоящее время его получают синтетически.

Теофиллин — белый кристаллический порошок горького вку­са, трудно растворим в холодной воде, легко — в горячей, рас­творим в кислотах и щелочах (амфотерное соединение).

ПОДЛИННОСТЬ

Характерной особенностью пуриновых алкалоидов является их нестойкость при нагревании в щелочной среде (при рН>9). В этом случае кофеин и теофиллин разлагается до кофеидин-карбоновой кис­лоты и далее до кофеидина (физиологически неактивное вещество).. Причем кофеидин антагонист кофеина по фармакологическому действию.

Кофеидин-карбоновая Кофеидин

Теофиллин на холоду с раствором щелочи и тяжелыми м металлами образуют соли, а при нагревании с раствором щелочи они разрушаются и теряют свою физиологическую активность.

Общей реакцией на алкалоиды пуринового ряда является реакция образования мурексида — мурексидная проба.

Пуриновый цикл, нагревают с окислителем (бромной водой, пергидролем, азотной кислотой и т. д.) и затем обрабатывают раствором аммиака; появляется малиновое окрашивание,

Химизм (на примере мочевой кислоты):

малиновое окрашивание

Мурексид (аммонийная соль пурпуровой кислоты

В случае метилированных производных ксантина (эуфиллин) вместо азот­ной кислоты применяют раствор пероксида водорода в солянокис­лой среде и затем добавляют аммиак (в случае, если он не образует­ся при гидролизе препарата).

В отли­чие от кофеина и теобромина теофиллин растворяется в раство­ре аммиака, так как кислотные свойства его сильнее выраже­ны, чем у теобромина.

Теофиллин в отличие от других алкалоидов пуринового ряда дает устойчивое интенсивно зеленое окрашивание с щелочным раствором нитропруссида натрия.

Теофиллин и теобромин за счет кислых свойств образуют водорастворимые соли с металлами (теофиллин-Na,) и органическими основаниями (эуфиллин).

Способность теофиллина и теобромина к образованию солей с металлами используется для целей их идентификации.

Так, для подтверждения подлинности теофиллина и теобро­мина используют реакции получения их серебряных и кобальто­вых солей.

Серебряная соль теофиллина образуется на холоду и выпа­дает в виде белого кристаллического осадка.

Серебряная соль теобромина образуется при нагревании и имеет вид желатинообразной массы. Кобальтовые соли теобромина и теофиллина имеют различные цвета,

В соответствующих условиях теофиллин разлагается до теофиллидина, ко­торый далее может быть идентифицирован по реакции азосочета-ния с солью диазония с образованием азокрасителя:

Другие реакции

Теофиллин образует с 2,6-дихлорхинонхлоримидом в боратном буферном растворе (рН 8,5) мероцианиновый краситель интен­сивно-голубого цвета:

Методы количественного определения пуриновых алкалои­дов могут быть разнообразны и определяются их химическими свойствами.

Поскольку все эти алкалоиды являются слабыми органиче­скими основаниями (константы диссоциации их лежат в преде­лах 10~⁹—Ю^-14), определение их методом нейтрализации в вод­ной среде затруднено.

Поэтому ГФ X, например для кофеина, рекомендует метод неводного титрования в среде протогенных (кислых) растворителей, каким является безводная уксусная кислота.

Кислые свойства свободной иминогруппы в молекулах тео­бромина и теофиллина позволяют использовать для их опреде­ления также метод неводного титрования, но уже в среде протофильных (основных) растворителей, например пиридина, диметилформамида. Однако этот метод не является фармакопейным.

Для количественного определения пуриновых алкалоидов можно использовать спектрофотометрию в УФ-области. Наличие двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает значительную возможность резонанса, в связи с чем эти ве­щества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсив­ную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, но все они имеют одинаковые максимум и интенсивность (поглощения, по­этому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.

Применяются и другие методы количественного определения пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от ин­дивидуальности каждого препарата.

Количественное содержание теофиллина в препарате опреде­ляют косвенно методом нейтрализации по азотной кислоте, вы­деленной после образования серебряной соли (метод ГФХ).

Теофиллин оказывает спазмолитическое, сосудорасширяю­щее, мочегонное действие, снимает бронхоспазы.

Выпускается в виде порошка, свечей по 0,1 и 0,2 г.

Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняю­щей от действия света. Список Б.