ДЛЯ ГОСОВ / ГОС-фарм-химия-11 / Задача 9 Адонизид

Задача 9

Препарат «Адонизид»

Сердечные гликозиды — это группа физиологически активных веществ при­родного происхождения, в весьма ма­лых дозах оказывающие специфическое действие на сердечную мышцу.

Применение - для ком­пенсации недостаточности сердечной деятельности, многие из них оказывают и диуретический эффект, относятся к спис­ку А.

Сахара (циклические ацетали), где сахарная часть и несахарная (агликон) соединены через полуацетальный гидроксил сахарной час­ти

Несахарная часть гликозидов называется агликоном; агликоны стероидной природы (в сердечных гликозидах) носят также назва­ние генины.

Сырье сушат при 40—60 °С или помещают в сосуд с парами спирта, хлороформа — это способствует инактивации ферментов, а глико­зиды остаются нерасщепленными.

Строение сердечных гликозидов.

Все агликоны содержат ненасыщенное лактонное кольцо. Агликоны сердечных гликозидов содержат 23 или 24 углеродных атома и различаются между собой по степени окисленности. Они со­держат не менее 2 гидроксильных групп, некоторые — альдегидную.

Сердечные гликозиды по характеру заместителя в 10-м положении можно разделить на 2 группы:

1. подгруппа наперстянки - в положении С₁₀ содержит -СН₃ группу;

2. подгруппа в положении С ₁₀ содержит альдегидную строфанную группу.

Вторичные гликозиды наперстянок состоят из агликонов и са­харной части одинаковой у всех 3 строфатозида вторичных гликозидов.

Первичный гликозид наперстянки шерстистой — дигиланид С под названием целанид (Celanidum) и вторичный гликозид напер­стянки пурпурной — дигитоксин (Digitoxinum) включены в ГФ.

В ГФ включен также препарат строфантин К (Strophanthinum К). Его получают из семян строфанта Комбе. Препарат содержит в ос­новном 2 гликозида, состав которых приведен в табл. 31.

Таблица 31. Химический состав гликозидов строфантина К

Гликозид	Агликон	Сахарная часть
К-строфантин-р К-строфантозид	Строфантидин Строфантидин	Глюкоза, цимароза 2 молекулы глюкозы, цимароза

Сахарная часть гликозидов

У сахаров различают α и β-формы; D- и L-ряды и оптическую активность (+ или -). D-ряд — это моносаха­риды, у которых конфигурация атомных групп у последнего асимметрического атома углерода такая же, как у правовращающего — глицеринового альдегида, L-ряд — соответственно как у L-глицеринового альдегида.

α -Форма — это форма сахара, у которого полуацетальный гидроксил направлен в ту же сторону, что и гидроксил у последнего асиметрического атома углерода; в β-форме — они направлены в противоположные стороны. Оптическая активность Сахаров зависит от конфигурации атом­ных групп у всех ассиметрических атомов углерода.

Дигитоксоза, цимароза и олеандроза являются 2,6-дезоксисахарами.

Агликоны сердечных гликозидов практически нерастворимы в воде. Сахарный компонент сам по себе неактивный, способствует улучше­нию растворимости сердечного гликозида, повышает его проницаемость через клеточные мембраны, тем самым усиливая действие агликона.

Методы выделения сердечных гликозидов из растительного сырья

Сердечные гликозиды находятся в растениях в небольших коли­чествах ~ от 0,001 до 0,2 %.

Растительное сырье экстрагируют эфиром для удаления жиров, а затем — спиртом или смесью спирта и хлороформа.

Физические свойства сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды - это твердые, кристалличес­кие, плохо растворимы в воде, оптически активные вещества.

Методы идентификации.

1. Анализ сахаров.

Сахара, дают реакции на углеводы:. Специфическими сахарами сердечных гли­козидов являются 2,6-дезоксисахара, для обнаружения которых применяют тест Келлера—Киллиани с антроном. Методика основа­на на образовании фурфурола или его производных из сахарных компонентов под действием концентрированной H₂SO₄. Фурфурол с антроном затем дает продукт конденсации, окрашенный в зеле­ный или сине-зеленый цвет:

2. Анализ стероидного цикла

Реакции стероидного цикла Фриделя—Крафтса. При нагревании до 100°С гликозиды в уксусном ангидриде с 20—25 % раство­ром треххлористой сурьмы дают лиловое окрашивание.

Тест Либермана—Бурхарда. Раствор испытуемого вещества в ук­сусной кислоте смешивают с 2 мл смеси, состоящей из 50 частей уксусного ангидрида и 1 части концентрированной H₂SO₄; при этом развивается розовое окрашивание, постепенно переходящее в зеле­ное или синее. строфан­тин и его гликозиды в этих условиях окрашиваются в оливково-зеленый цвет, переходящий в желтый.

Для сердечных гликозидов характерно явление галохромии: об­разование окрашенных соединений с концентрированными мине­ ральными кислотами; наибольшее распространение получили цвет­ные реакции с серной кислотой.

3. Реакции на β,α-ненасыщенное лактонное кольцо

1. Сердечные гликозиды в присутствии щелочи дают с пикриновой кислотой (тринитрофенолом) оранжевую окраску (реакция Балье):

Несовместимость сердечных гликозидов

1. Карденолиды несовместимы с кислотами и соединениями, которые дают кислую реакцию среды. В данном случае происходит гидролиз по гликозидной связи (отщепление Сахаров). Реакция проходит без видимых внешних изменений (с аскорбиновой кислотой и другими витаминами кислой реакции среды).

2. Сердечные гликозиды несовместимы со щелочами и соединениями, которые дают щелочную реакцию среды (NaHCO₃, барбитал-натрия и др.).

В щелочной среде не происходит гидролиза гликозидной связи, а идет алломеризация с образованием неактивного гликозида (рас­щепляется лактонное кольцо).

На 1-й стадии происходит расщепление р,-ненасыщенного лак-тонного кольца с образованием соответствующей оксикислоты:

Далее γ-кислота способна образовывать внутренний сложный эфир (лактон),

Изоагликон, который имеет УФ-спектр, который резко отличается от такового у нативного гликозида (возможность оценки чистоты методом УФ-спектрометрии)

3. Соли тяжелых металлов осаждают сердечные гликозиды из растворов.

4. Гликозиды несовместимы с дубильными веществами (отвар толокнянки и др.), препаратами валерианы (уменьшение фармакологической активности сердечных гликозидов), производными барбитуровой кислоты (уменьшение амплитуды сердечных сокращений), с диуретиками (усиление действия сердечных гликозидов, гипокалиемия).

5. Карденолиды разлагаются при нагревании.

Методы количественного определения

До настоящего времени количественная оценка кардиоактивных стероидов проводится в основном с помощью биологических тес­тов на животных.

Основаны на способности карденолидов вызывать в токсических дозах остановку сердца животных в стадию систолы. Их активность оценивают по сравнению с активностью стандарт­ных препаратов и выражают в единицах действия (ЕД) — кошачих (КЕД), лягушачих (ЛЕД), голубиных (ГЕД).

Химические методы. Кислотно-основное титрование в неводной среде (подгруппа строфанта).

Физико-химические методы. УФ-спектрофотометрический (исполь-зуется при анализе сырья и стандартного вещества при 217—219 нм).

1. Фотометрический метод:

а) с 2,4-динитрофенилсульфоном — рекомендуется для анализа сырья, лекарственных веществ и лекарственных пре­паратов (ГФ XI) (реакция на пятичленное лактонное кольцо).

3. Хроматографические методы (ВЭЖХ, ГЖХ).

4. Флюориметрические методы анализа.

Испытание на чистоту. Чистота характеризуется различными физико-химическими параметрами (удельное вращение, ИК- и УФ-спектры, Тпл), регламентируется содержание влаги (способствует гидролизу полуацетальной связи), сульфатной золы и тяжелых металлов (фак­торы, катализирующие окисление препаратов). Для оценки добро­качественности инъекционных растворов дополнительно оценива­ют их прозрачность и цветность.

Хранение. Список А. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в сухом, защищенном от света месте

5