Препараты витамина d

Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D₁, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D₂ и D₃.

Схема 4. Метаболизм витамина D в организме. В левой верхней панели представлен синтез витамина D₃ в коже человека, в правой верхней панели – образование витамина D₂ в организме растений. Красным цветом показаны гидроксильные группы, которые вводятся в молекулу витамина при его активации.

Витамин D₂ содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D₃ поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света (=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см² кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D₃. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.

ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с -гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.

Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидрокси­витамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.

Активность фермента 1-гидроксилазы находится под контролем ряда факторов, отдельные из которых приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, влияющие на активность 1-гидроксилазы почек.

Факторы, снижающие активность	Факторы, повышающие активность
Пожилой возраст; Низкие дозы паратгормона; Высокий уровень кальция и фосфатов плазмы крови.	Молодой возраст; Высокие дозы паратгормона; Низкий уровень кальция и фосфатов плазмы крови; Эстрогены; Пролактин; Гормон роста (СТГ).

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).

Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:

1. Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.

2. Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

3. 

   Схема 5. Влияние витамина D на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, vit D – витамин D, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-b - трансформирующий фактор роста b, IGF-I – инсулиноподобный фактор роста I. Витамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной связи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.

   Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)₂D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)₂D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста  (TGF-) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.

4. Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

5. Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

6. Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Т_h/T_s.

ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:

1. Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.

2. Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.

3. Снижает уровень паратгормона.

4. Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.

Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D₂). Показания к применению и режимы дозирования:

• Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

• Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.

• Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.

• Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:

• Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);

• Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.

• Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.

ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.

Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D₃). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D₂ более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).

ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.

Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D₃, не нуждается в активации 1-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.

Применение и дозирование:

1. Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.

2. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

3. Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

4. Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

5. Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.

ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

Таблица 2. Сравнительная характеристика действия препаратов витамина D.

Лекарственное средство	Активность	Начало действия, сут	Длительность действия, сут
Эргокальциферол	1	10-14	30-60
Холекальциферол	1	10-14	30-60
Дигидротахистерол	5-10	4-7	21
Кальцифедиол	10-15	7-10	30-60
Кальцитриол	1000	1-2	2-3