Farmakologia_Izvestnova / FARMA / лекции витебские / Наркотические_анальгетики

ФВ: раствор 0,005% амп по 2 и 5 мл; трансдермальная система Дюрогезик 25; 50; 75 и 100 мкг/час.

Пиритрамид (Piritramide, Dipidolor). Превосходи морфин по анальгетической активности в 2 раза. Является чистым агонистом -рецепторов.

ФЭ: В отличие от всех других опиоидных анальгетиков пиритрамид расширяет коронарные сосуды, поэтому чаще всего его предпочитают для обезболивания у пациентов с инфарктом миокарда.

Пиритрамид не вызывает никаких изменений системной гемодинамики как в большом, так и в малом кругу кровообращения, поэтому его используют при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с пороками или другой патологией сердца.

ФВ: раствор 7,5% амп. по 2 мл.

Метадон (Metadone, Dolofine). Применяется с 1946 г. Впервые был синтезирован немецкими фармацевтами во время второй мировой войны. По активности и действию на опиодиные рецепторы практически идентичен морфину. Существует в форме 2 изомеров, при этом левовращающий изомер в 50 раз активнее правовращающего.

ФК: Метадон хорошо всасывается после перорального введения, но практически не подвергается пресистемному метаболизму (его биодоступность около 90%). Период полуэлиминации метадона достаточно большой (14 ч), а при регулярном применении возрастает до 22 часов за счет депонирования лекарства в жировой ткани.

ФЭ: Поскольку период полуэлиминации метадона достаточно продолжителен, толерантность и физическая зависимость к нему формируются достаточно медленно, абстинентный синдром менее интенсивный, но более продолжительный, чем при приеме морфина или героина. Это свойство метадона лежит в основе его применения при лечении героиновой наркотической зависимости.

Первоначально пациента переводят на прием метадона в дозе 50-100 мг/сут до выработки толерантности (при этом возникает перекрестная толерантность к героину, которая не позволяет развиваться эйфории при его введении и мотивация к повторным инъекциям героина исчезает). В последующем дозу метадона постепенно снижают, при этом пациент испытывает продолжительный, но мягкий абстинентный синдром.

Иногда метадон применяют для лечения хронического болевого синдрома у лиц с неопластическими процессами.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг; таблетки растворимые по 40 мг; 1, 2 и 10% раствор во флак. по 60 мл для приема внутрь.

Пентазоцин (Pentazocine, Fortral). МД: Пентазоцин является полным агонистом  и -рецепторов и парциальным агонистом -рецепторов. Фармакологической активностью обладает только левовращающий изомер. Большинство фармакологических эффектов пентазоцина обусловлено активацией -рецепторов. Влияние пентазоцина на -рецепторы зависит от их исходного состояния. В том случае, если -рецепторы свободны пентазоцин связывается с ними и активность рецепторов повышается. Если рецепторы уже оккупированы полным агонистом (эндорфин или опиоидный анальгетик) пентазоцин вытесняет агонист из связи с рецептором и воспроизводит «эффект блокады», поскольку способность его активировать рецепторы меньшая, чем у полных агонистов.

ФК: Пентазоцин хорошо всасывается после приема внутрь, но вследствие пресистемной элиминации его биодоступность не превышает 20%, поэтому предпочитают его парентеральное введение. Следует помнить, что при длительном подкожном или внутримышечном введении, вследствие раздражающего действия пентазоцина на ткани, может развиться их фиброз.

ФЭ:

1. Анальгетический эффект. Анальгезия, вызванная пентазоцином реализуется преимущественно на спинальном уровне (где локализуются -рецепторы) – он нарушает проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга. В связи с отсутствием супраспинального компонента анальгезии пентазоцин не изменяет эмоциональное восприятие боли, а только уменьшает ее и повышает переносимость болевых ощущений. По силе анальгетического действия пентазоцин на 70-80% уступает морфину. Длительность пентазоциновой анальгезии составляет 2-3 часа.

2. Влияние на психику. Пентазоцин вызывает дисфорическое состояние, которое характеризуется беспокойством, депрессией, неприятными страшными мыслями, дезориентацией, ночными кошмарами и галлюцинациями. Несмотря на такое, в целом негативное, влияние на психику, пентазоцин способен вызвать пристрастие и лекарственную зависимость, хотя его наркогенный потенциал значительно ниже, чем у полных агонистов. Пентазоциновая зависимость характеризуется преобладанием психологического компонента над физическим и имеет черты как морфиновой, так и налорфиновой наркотической зависимости.

3. Пентазоцин способен стимулировать - и -адренорецепторы миокарда и сосудов, что приводит к развитию тахикардии, повышению АД, увеличению давления в полостях сердца и сосудах малого круга кровообращения, увеличивает работу сердца и его потребность в кислороде. В связи с вышесказанным, применять пентазоцин при обезболивании у лиц с инфарктом миокарда или клапанными пороками сердца нерационально, но он с успехом может применяться при анальгезии у лиц с кровопотерей или гиповолемией.

4. При введении пентазоцина пациенту, который принимает полные агонисты -рецепторов возникает ослабление анальгетического и других эффектов полных агонистов (за исключением угнетения дыхания), а у пациентов с наркотической зависимостью вытеснение агониста из связи с -рецепторами может вызывать абстинентный синдром. Это связано с тем, что, вытеснив полный агонист из рецептора, пентазоцин не способен активировать этот рецептор в полную силу.

5. По сравнению с морфином пентазоцин в меньшей степени угнетает дыхательный центр и оказывает меньшее стимулирующее влияние на мышцы ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, поэтому он может применяться для купирования почечной и желчной колик.

ФВ: таблетки по 50 мг; 3% раствор в амп. по 1 мл.

Буторфанол (Butorphanol, Moradol). МД: является сильным агонистом - и -рецепторов, слабым агонистом -рецепторов и парциальным агонистом -рецепторов. По активности в 5 раз превосходит морфин.

ФЭ: В целом по своим эффектам буторфанол напоминает пентазоцин, но в отличе от последнего значительно реже вызывает дисфорию. Подобно пентазоцину буторфанол оказывает стимулирующее действие на гемодинамику сердца и должен с осторожностью применяться при инфаркте миокарда и отеке легких.

В отличие от пентазоцина и других опиоидных анальгетиков препарат абсолютно не влияют на тонус гладких мышц внутренних органов и может быть использован при лечении почечной и желчной колик.

Буторфанол подобно тримепиридину повышает тонус матки, оказывает умеренно выраженное угнетающее действие на дыхательный центр плода, поэтому может быть использован для обезболивания родов.

Особенностью буторфанола является седативное действие разной степени выраженности, которое проявляется примерно у 40% пациентов. При этом глубина седативного эффекта не зависит от дозы, а обусловлена индивидуальной реакцией на препарат.

ФВ: 0,2% раствор в амп. по 1 мл; 1% назальный спрей флак. по 5 и 10 мл.

Бупренорфина гидрохлорид (Buprenophine hydrochloride, Buprenex, Temgesic). МД: является слабым агонистом -рецепторов, парциальным агонистом -рецепторов и антагонистом -рецепторов. Отличительной особенностью бупренорфина является высокое сродство к опиоидным рецепторам и способность образовывать с ними прочную связь. Диссоциация бупренорфина из связи с рецептором протекает крайне медленно и его эффект поэтому чрезвычайно трудно устранить введением антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

ФЭ: Анальгетический эффект бупренорфина сохраняется 6-8 часов. Лекарство в меньшей степени, чем морфин влияет на ЖКТ, не вызывает спазма желчевыводящих путей и может быть использован для устранения боли при желчной колике. Бупренорфин слабее влияет на продвижение химуса по кишечнику и реже вызывает запор. Наркогенный потенциал бупренорфина низкий, абстиненция протекает менее тягостно, чем при морфиновой зависимости.

ФВ: таблетки сублингвальные 0,0002; 0,03% раствор в амп. по 1 и 2 мл.

Налорфин (Nalorphine hydrochloride, Anarcon, Norfin). Явился прообразом средств из группы полных антагонистов, т.к. его антагонистический эффект преобладает над агонистическим.

МД: Налорфин является крайне слабым агонистом - и -рецепторов и антагонистом -рецепторов.

ФК: Налорфин практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому применяется исключительно парэнтерально.

ФЭ: Агонистический эффект налорфина проявляется только в отсутствие полных агонистов (т.е. в тех случаях, когда опиоидные рецепторы свободны). Налорфин вызывает анальгетический эффект, который составляет 60-70% эффекта морфина, но при этом даже повышение дозы налорфина не приводит к нарастанию анальгезии (как это имеет место в случае с морфином). Налорфин вызывает миоз, седативный эффект, гипотермию. В дозах более 20 мг может вызвать угнетение дыхания. Для налорфина не характерен снотворный эффект.

В отличие от морфина, налорфин вызывает не эйфорию, а дисфорическое состояние, которое сопровождается нервозностью, упадком сил, сноподобными фантастическими иллюзиями и галлюцинациями.

При регулярном применении налорфина возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости (преимущественно физического типа). Налорфин практически не вызывает психологической зависимости, поэтому у лиц, страдающих наркотической зависимостью налорфинового типа нет компульсивного (непреодолимого) стремления к повторным введениям этого лекарства с целью воссоздания особого состояния психики (как это бывает у лиц с морфиновой зависимостью). При возникновении физической зависимости к налорфину, прекращение его введения вызывает весьма своеобразный синдром отмены, который характеризуется ощущениями напоминающими действие электрошока, обморочными состояниями, при этом у пациента нет страстного желания повторно ввести себе налорфин, а его поведение не направлено на поиск дозы налорфина любой ценой.

Антагонистический эффект налорфина проявляется только в том случае, если опиодиные рецепторы предварительно связаны полным агонистом (например, морфином). В данной ситуации налорфин устраняет угнетение дыхания, анальгезию и некоторые другие эффекты морфина, но практически не влияет на его седативное действие. Чем более выражено угнетение дыхания под влиянием полного агониста, тем более ярким является антагонистическое действие налорфина. У лиц с наркотической зависимостью опиоидного типа введение налорфина приводит к вытеснению агониста из связи с рецепторами и развитию абстинентного синдрома.

Показания к применению и режимы дозирования. До введения в медицинскую практику полных антагонистов налорфин применяли с целью оказания неотложной помощи при острой передозировке опиоидных анальгетиков (для устранения угнетения дыхания). Налорфин вводили внутривенно или внутримышечно по 3-5 мг в виде повторных инъекций до восстановления нормального характера дыхания. Максимальная доза не должна была превышать 12-20 мг (т.к. в этом случае был высок риск развития угнетения дыхания под влиянием самого налорфина).

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл и 0,05% в ампулах по 0,5 мл.

Налоксон (Naloxone, Narcanti) МД: является антагонистом -, - и -рецепторов, но в отношении -рецепторов его блокирующее действие выражено в 10 раз сильнее, чем в отношении других популяций рецепторов. По данным отдельных авторов способен стимулировать -рецепторы. Заблокированные налоксоном рецепторы нечувствительны к стимулирующему действию опиоидных анальгетиков и эндогенных опиопептидов.

ФК: Эффект возникает только при парэнтеральном примении, т.к. при введении внутрь подвергается полной пресистемной элиминации в печени с образованием неактивных глюкуронидов.

ФЭ: Налоксон устраняет практически все эффекты опиоидных анальгетиков – анальгезию, угнетение дыхания, миоз и ряд других. На фоне введения налоксона у лиц с наркотической зависимостью к опиоидам возникает абстинентный синдром, который связан с вытеснением анальгетиков из связи с рецепторами.

При введении налоксона обычному человеку состояния гиперальгезии (как этого можно было бы ожидать) не возникает. Однако, было показано, что введение налоксона обычным добровольцам снижало их толерантность к боли, ухудшало ее перносимость. Было также показано, что введение налоксона позволяет устранить эффект плацебо и аккупунктуры (это доказывает, что в реализации их эффекта большую роль играют опиопептиды).

Применение: Налоксон применяют как антидот при остром отравлении опиоидными анальгетиками. Для этого внутривенно повторно вводят 0,4-0,8 мг лекарства каждые 2-3 минуты до восстановления нормального дыхания (максимальная доза 10 мг). Поскольку эффект налоксона сохраняется не более 1-2 часов, по истечении этого срока инъекцию повторяют в той же дозе. Критическими являются первые 10-12 часов интоксикации, поэтому может потребоваться до 12 повторных введений налоксона.

При лечении передозировки пентазоцина и бупренорфина одномоментно вводят 4-10 мг налоксона. При этом следует помнить, что дисфорический и психозомиметический эффекты этих анальгетиков (которые обусловлены -рецепторами) налоксон не устраняет.

В детской практике (для восстановления дыхания у новорожденных детей, матери которых получали опиоидные анальгетики) налоксон вводят по 10 мкг/кг веса ребенка в вену пуповины.

ФВ: раствор 0,04% в ампулах по 1 мл и 0,004% в ампулах по 2 мл.

Налтрексон (Naltrexone) Является длительно действующим антагонистом опиоидных рецепторов (за исключением -рецепторов). По силе блокирующего действия примерно в 2 раза превосходит налоксон.

ФК: После однократного применения эффект сохраняется около 24-48 часов. В отличие от налоксона не подвергается пресистемному метаболизму и поэтому может применяться внутрь.

ФЭ: В целом идентичен налоксону.

Применение: Налтрексон предложен для проведения «поддерживающей терапии» у лиц, страдающих наркотической зависимостью опиоидного типа. Введение налтрексона таким пациентам блокирует все эффекты опиоидных анальгетиков, в том числе и их способность вызывать эйфорию, поэтому инъекция морфина или героина у таких пациентов не вызывает никаких изменений со стороны психики и мотив для повторных инъекций наркотических средств исчезает. Для проведения такой терапии налтрексон вводят в дозе 50-100 мг через день.

НЭ: бессонница, тошнота, колики, суставные боли.

ФВ: таблетки по 50 мг.

Таблица 2. Спектр активности ЛС в отношении различных типов опиоидных рецепторов.

Лекарство					Активность
Морфин Метадон Фентанил Тримеперидин Пиритрамид	    	0 0 0  0	 0 0  0	? ? ? ? ?	1 1,6 90-100 0,3-0,4 0,7
Бупренорфин Буторфанол Пентазоцин Налорфин	Р Р Р   	  0 0	    	?   	25-50 5-6 0,3-0,4
Налоксон Налтрексон	     	 	    	? ?

По Goodman & Gilman’s, 2002; Бороян Р.Г., 2000; Харкевич Д.А., 2002; Венгеровский А.И., 1998