Атеросклероз (патофизиологические аспекты)

24

рофагов. Если выделенные ЛПНП активно захватываются макрофагами и слабо – фибробла- стами, то они – атерогенны, если наоборот, то – нет.

Основные разновидности модифицированных ЛП

1.Гликозилированные ЛПНП и ЛПВП, образующиеся в больших количествах при сахарном диабете. Гликозилирование ЛПНП приводит к блокированию ли- зиновых остатков апо-В, что нарушает их взаимодействие с В,Е-рецепторами, замедляет их катаболизм и ведет к развитию ДЛП и гиперхолестеринемии. Гликозилирование ЛПВП, напротив, ускоряет катаболизм этих частиц и сни- жает, тем самым их уровень в крови. Продукты превращения гликозилирован- ных ЛП также способствуют развитию атеросклероза: повышают проницае- мость эндотелия, усиливают адгезию на нем клеток крови, активируют хемо- таксис моноцитов/макрофагов и пролиферацию ГМК в артериальной стенке.

2.Перекисно-модифицированные ЛП. Перекисно-модифицированные ЛП, об- разовавшиеся в результате активации ПОЛ, с участием моноцитов/макрофагов, эндотелиоцитов, ГМК и других клеток, характеризуются следующими призна- ками:

∙слабо распознаются В, Е-рецепторами и легко взаимодействуют со скэ- венджер-рецепторами; при этом макрофаги быстро трансформируются в пенистые клетки;

∙в силу своей цитотоксичности легко повреждают эндотелиальный покров артерий;

∙ингибируют репарацию эндотелия;

∙стимулируют хемотаксис моноцитов в интиму.

3.Аутоиммунные комплексы липопротеин-антитело. Одной из причин обра-

зования антител к ЛП может служить их модификация (пероксидация, десиа- лирование, гликозилирование и т.д.) и приобретение ими аутоантигенных свойств. С этой точки зрения, атеросклероз представляет собой хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительно- сти замедленного типа, при котором антигенным стмулом служат перекисно- модифицированные ЛП. При этом различные цитокины – медиаторы иммун- ного ответа координируют клеточные взаимодействия в очаге атеросклероти- ческого повреждения (А.Н. Климов, 1986).

Кроме перечисленных выше, в организме образуются также такие модифи-

цированные формы ЛП как десиалированные ЛПНП, продукты ограниченного протеолиза ЛП, комплексы ЛПНП с гликозаминогликанами и агрегированные ЛП.

Взаимодействие модифицированных ЛП с макрофагами

Среди клеток РЭС особую роль в захвате модифицированных ЛП и разви- тии атеросклероза играют моноциты/макрофаги. Появление в крови и последую-

25

щее проникновение в интиму модифицированных ЛПНП вызывает миграцию в артериальную стенку моноцитов крови, превращающихся в макрофаги. Мигра- цию моноцитов можно рассматривать как своеобразный ответ на «сигнал о по- мощи» со стороны клеток сосудистой стенки. В настоящее время установлена природа этого «сигнала»; это – различные хемотаксические факторы, стимули- рующие миграцию моноцитов. В качестве таких факторов, образующихся в сосу- дистой стенке, могут выступать перекисно-модифицированные ЛПНП, тромбин, фибронектин, тромбоцитарный фактор роста, калликреин, фрагменты эластина и коллагена. Большая часть макрофагов, мигрировавшая в сосудистую стенку из крови, захватывает модифицированные ЛП, трансформируется в пенистые клетки

ипогибает. При этом в интиме накапливаются ЭХС и кристаллы моногидрата ХС. Очаговые скопления ХС приводят к развитию липидных пятен, а затем и атеро- склеротических бляшек.

Таким образом, при ДЛП нормальная защитная функция макрофагов, на- правленная на захват и удаление из сосудистой стенки модифицированных (т.е., в той или иной степени, чужеродных) ЛП, превращается в реакцию, запускающую

иусиливающую атеросклеротический процесс.

Взаимодействие модифицированных ЛП с эндотелием

По отношению к ЛП плазмы крови эндотелий выполняет следующие функ- ции: 1) является местом действия липопротеинлипазы; 2) участвует в катаболизме ЛПНП путем их взаимодействия с апо-В,Е- и скэвенджер-рецепторами; 3) прямо или косвенно участвует в накоплении ЛП в субэндотелиальном пространстве (ин- тиме) при атеросклерозе.

Несмотря на то, что эндотелиальные клетки имеют на своей мембране скэ- венджер-рецепторы и активно захватывают модифицированные ЛПНП, они нико- гда не накапливают в цитоплазме ЭХС и не трансформируются в подобие пени- стых клеток. Вероятно, это обусловлено высокой ретроэндоцитозной активностью этих клеток, которая позволяет эффективно удалять избыток ЭХС. Кроме того, ХС из мембран эндотелиальных клеток откачивается и ЛПВП.

Однако при гиперхолестеринемии происходит заметное усиление везику- лярного транспорта ЛП через эндотелиальные клетки в интиму. При этом клетки эндотелия активно захватывают как нормальные, так и модифицированные ЛПНП и путем ретроэндоцитоза выводят эти ЛП из просвета сосуда в интиму. Это сопровождается усиленным делением эндотелиальных клеток даже без повреж- дения целостности эндотелиального покрова. Вероятно, данная реакция эндотелия

в условиях гиперхолестеринемии и связанного с ней ухудшения реологии крови является своеобразной «перестраховкой» (или гиперкомпенсацией) на случай возможного повреждения. Таким образом, повышение скорости пролиферации

эндотелия способствует повышенному захвату делящимися клетками плазменных ЛП (нативных и модифицированных), а, следовательно, и липидной инфильтра- ции интимы. По мере дальнейшего прогрессирования процесса происходит по-

26

вреждение эндотелия, что еще больше стимулирует его репаративную регенера- цию и связанный с ней захват различных ЛПНП.

Взаимодействие модифицированных ЛП с ГМК

Хорошо известно, что одной из характерных морфологических черт атеро- склероза является пролиферация ГМК в интиме. Ряд исследователей (в частности, авторы моноклональной теории) придает этому явлению ведущее значение в раз- витии атеросклероза. Другие – рассматривают ее как вторичную защитную реак- цию в ответ на накопление в интиме ХС. В очаге атеросклеротического пораже- ния развиваются три важнейших реакции со стороны ГМК: 1) миграция в инти- му; 2) их пролиферация в интиме и 3) превращение ГМК из сократительного

типа клеток в синтезирующий.

Миграция ГМК из медии в интиму происходит под влиянием хемотаксиче- ских факторов, продуцируемых эндотелиальными клетками, макрофагами и фиб- робластами интимы. Стимуляторами выработки и секреции хемотаксических факторов для этих клеток служат модифицированные ЛП.

Пролиферация ГМК обусловлена действием различных факторов роста, в частности, тромбоцитарного фактора роста.

Мигрировавшие и пролиферирующие в интиме ГМК резко изменяют свои свойства и превращаются из нормальных клеток контрактильного типа в «мета- болически активные» или клетки «синтезирующего типа». Такие клетки спо- собны синтезировать коллаген, эластин, гликозаминогликаны, т.е. соединитель- нотканный матрикс будущей атеросклеротической бляшки. Кроме того, ГМК синтезирующего типа секретируют хемотаксические факторы для моноцитов, а также свой собственный фактор роста, что значительно способствует прогресси- рованию атеросклеротической бляшки.

Взаимодействие нормальных ГМК и клеток синтезирующего типа с моди- фицированными ЛП существенно отличается. Нормальные ГМК не имеют на мембране скэвенджер-рецепторов и поэтому не способны захватывать или как-

либо взаимодействовать с модифицированными ЛП.

Однако ГМК синтезирующего типа, несмотря на то, что они, как и нор- мальные ГМК, не имеют скэвенджер-рецепторов, способны при взаимодействии с модифицированными ЛПНП, накапливать ЭХС в цитоплазме, напоминая при микроскопии пенистые клетки.

Суммируя приведенные выше, а также и другие данные, можно предста-

вить основные клеточные механизмы развития атеросклеротического процесса в виде следующей таблицы.

27

Таблица 2

Молекулярно-клеточные взаимодействия в атерогенезе

29

9 ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Атеросклероз – мультифакторное заболевание, возникновение которого свя- зано с многими факторами риска. Большинство кардиологов разделяют все фак- торы риска атеросклероза на управляемые и неуправляемые. Данный подход позволяет не просто констатировать наличие тех или иных факторов риска в це- лой популяции, но и осуществлять, по возможности, коррекцию конкретных фак- торов риска у конкретного индивидуума.

Кнеуправляемым факторам риска относят: ∙ Возраст ∙ Пол

∙ Наследственность

Куправляемым факторам риска относят:

∙Нерациональное питание с высоким содержанием животных жиров

∙Артериальная гипертензия

∙Ожирение

∙Курение

∙Интоксикация

∙Множественные психо-эмоциональные стрессы

∙Гиподинамия

∙Гипофункция щитовидной железы, сахарный диабет, нарушение толерантно- сти к глюкозе и т.д.

Несмотря на наличие множества факторов риска, все они в той или иной сте- пени вызывают главное нарушение, являющееся ведущей причиной развития атеросклероза – атерогенную дислипопротеинемию (ДЛП). Таким образом, ДЛП является не фактором риска атеросклероза, а фактором, непосредственно обусловливающим развитие этого заболевания.

10. ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИИ

Под термином «дислипопротеинемии» (ДЛП) понимают изменения в со- держании ЛП в плазме крови, характеризующиеся их повышением, снижением или практически полным отсутствием. Сюда же относят случаи появления в кро- ви необычных или патологических ЛП. Таким образом, понятие ДЛП охватывает все разновидности изменения уровня ЛП в крови. Более узким термином являет- ся гиперлипопротеинемия, отражающая увеличение содержания какого-либо класса ЛП в крови.

Первую классификацию ДЛП в 1967 г. предложил Д. Фредриксон, а в 1970г. ее одобрила ВОЗ. Классификация ДЛП по ВОЗ и характеристика клинических проявлений различных ДЛП представлены в таблицах.

30

Таблица 3

Классификация дислипопротеинемий

(ВОЗ, 1970)

31

IV. Иногда ксантомы, липидная дуга роговицы, острый панкреатит. Часто сопутствуют ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперури- кемия, артериальная гипертония. Повышен риск развития коронарного атеросклероза.

V.Те же, что и при I типе, но возникают у взрослых и очень редко в детст- ве.

Сопутствующие – сахарный диабет, подагра, артериальная гипертония. Р и с к р а з в и т и я а т е р о с к л е р о з а н е в ы ш е , ч е м в о б щ е й

п о п у л я ц и и

32

Современная классификация ДЛП отражает основные причины возникно- вения ДЛП. Согласно ей, ДЛП подразделяются на первичные и вторичные. В свою очередь, первичные ДЛП бывают: а) наследственно обусловленные (5-7%) и б) обусловленные факторами внешней среды (питанием) (более 90%). Вторичные ДЛП представляют нарушения ЛП-обмена, возникающие вследствие различ- ных соматических заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром и т.д.). Подробный перечень основных этиологических факторов первичных и вторич- ных ДЛП представлен в таблице 5.

Наибольший вклад в возникновение первичных ДЛП вносит фактор пита- ния: он обусловливает более 90% первичных ДЛП в популяции (рис.9).

Рис. 9. Процентное распределение содержания ХС в крови и распространенность различных типов гиперхолестеринемии (ГХС) в популяции (по А.Н.Климову, Н.Г.Никульчевой, 1995).

Питание современного человека в развитых странах имеет три важнейших компонента атерогенности:

∙Избыток ХС

∙Избыток насыщенных жиров

∙Избыток калорий.

Эпидемиологические исследования, проведенные в крупных выборках населения семи стран (Голландия, Греция, Италия, США, Финляндия, Югославия и Япония) показали, что уро- вень ХС плазмы крови людей четко коррелирует с распространенностью коронарного атеро- склероза. В Югославии и Японии были выявлены изоляты с очень низким уровнем ХС плазмы крови (около 160 мг/дл или 4,16 ммоль/л) и рекордно низкой смертностью от сердечно- сосудистых заболеваний (менее 5 случаев на 1000 населения за 10 лет). В Финляндии, где сред- нее содержание ХС в крови составляло 265 мг/дл или 6,89 ммоль/л, частота летальных инфарк- тов была в 14 (!) раз выше, чем в упомянутых изолятах. Эти же исследования показали взаимо- связь пищевых привычек и частоты инфаркта миокарда. Установлено, что высокие показатели потребления мяса, яиц, животных жиров, преобладающие в США, странах средней Европы, коррелируют с почти повсеместной распространенностью атерогенных ДЛП, тогда как в азиат- ских и африканских странах, где преобладает употребление рыбы и растительной пищи, ДЛП практически не встречаются. Яркий пример роли пищевого ХС и насыщенных жиров в разви- тии ИБС приводится в недавнем исследовании судьбы двух групп японцев, проживающих в Японии и Калифорнии. У японцев, живущих на родине, где преобладает рыбно-растительная диета, содержание ХС в крови оказалось минимальным – около 180 мг/дл (4,68 ммоль/л). У ка-