Тема. Метаболизм нуклеотидов План

1 Внутриклеточный катаболизм нуклеиновых кислот. Нуклеазы лизосом.

2 Биосинтез пуриновых нуклеотидов: схема процесса и регуляция.

3 Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов: реакции, регуляция, нарушение процесса.

4 Биосинтез дезоксирибонуклеотидов.

5 Катаболизм нуклеотидов: реакции, регуляция, нарушения процесса.

Нуклеотиды – это соединения, которые участвуют почти во всех биохимических процессах. Они являются не только структурными компонентами нуклеиновых кислот. Нуклеотиды УТФ и ЦТФ принимают участие в активации промежуточных продуктов синтеза многих соединений (гликогена, фосфоглицеридов, гликопротеинов и др.); АТФ – это универсальный источник энергии в клеткахорганизма; адениловые нуклеотиды входят в состав НАД, ФАД, КоА; циклические нуклеотиды - цАМФ и цГМФ - вторичные посредники действия гормонов, которые участвуют в регуляции метаболических процессов.

Для удовлетворения потребностей человека в пиримидинах или пуринах поступление их в организм с пищей играет лишь второстепенную роль. Важное значение имеет синтез этих соединений в клетке.

Исходный материал для полного синтеза нуклеотидов– аминокислоты и углеводы. Главное место синтеза этих гетероциклов – печень. Хотя практически во всех тканях (особенно в быстропролиферирующих, н.р., кроветворной) происходит постоянное обновление нуклеиновых кислот и нуклеотидов.

Нарушения метаболизма нуклеотидов проявляются серьезными заболеваниями (подагра, орогатацидурия, синдром Леша-Нихана), сопровождающиеся глубокими нарушениями биохимических и физиологических функций организма.

1 Внутриклеточный катаболизм нуклеиновых кислот. Нуклеазы лизосом

Нуклеиновые кислоты расщепляются в тканях организма с помощью нуклеаз – дезоксирибонуклеазы (ДНК–азы) и рибонуклеазы (РНК–азы). Эти ферменты гид–ролизуют 3–5–фосфодиэфирные связи между нуклеоти–дами.

Нуклеазы классифицируют на:

1) экзонуклеазы;

2) эндонуклеазы.

Под действием нуклеаз полинуклеотиды расщепляются на олигонуклеотиды и мононуклеотиды. Далее мононуклеотиды подвергаются действию нуклеотидаз и нуклеозидгидролаз и расщепляются до азотистых оснований, пентозы (рибозы или дезоксирибозы) и остатка фосфорной кислоты. Пуриновые основания окисляются до мочевой кислоты, которая выделяется с мочой. Пиримидиновые азотистые основания расщепляются до –аланина, СО₂ и NH₃. Пентозы могут окисляться до СО₂ и Н₂О или использоваться для новых синтезов.

Нуклеазы, которые локализованы в лизосомах, являются кислыми нуклеазами. Их оптимум рН лежит в кислой области.

2 Биосинтез пуриновых нуклеотидов: схема процесса и регуляция

Синтез пуриновых нуклеотидов происходитпутем сборки пуринового кольца на рибозо-5-фосфате. Пуриновое кольцо собирается из мелких фрагментов, которые поставляются различными соединениями: Глн, Гли, Асп, СО₂, N⁵, N¹⁰-метенилтетрагидрофолат, N¹⁰-формилтетрафол.

CО₂NГлицин

АспартатNN⁵, N¹⁰-метенилтетра- гидрофолат

N¹⁰-формил-

тетрафолат

N NH

глутамин

Синтез пурновой циклической структуры – это сложный процесс. По сложности и числу промежуточных продуктов он сопоставим с важнейшими метаболическими процессами, н.р., гликолизом.

Исходными соединениями при синтезе пуринов служит активированная форма рибозы – фосфорибозил–пирофосфат (ФРПФ). Далее происходят синтез и замыкание гетероцикла с участием вышеперечисленных соединений и образуется пуриновый нуклеотид инозиновой кислоты (ИМФ). Из ИМФ синтезируются адениловые и гуаниловые пуриновые нуклеотиды:

АМФ (аденилат) – при присоединенииNН₂–группы аспартат в 6–м положении

ИМФ

ГМФ (гуанилат) – при окислении с после–дующим присоединением NН₂–группы глутамина во 2-м положении

Схема синтеза пуриновых нуклеотидов из ИМФ представлена ниже.

Рибозо-5-ф

АТФ, ГТФ

ФРПФ

ИМФ,АМФ,

ГМФ

ИМФ

Аспартат Н₂О

ГТФ

НАД

ГДФ+Ф_н

НАДН₂

- - -

Аденилосукцинат Ксантинмонофосфат

АТФ глутамин -

АМФ+Ф_н глутамат

Фумарат

АМФ ГМФ

АТФ АТФ

АДФ