
- •Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «алтайский государственный медицинский университет» росздрава
- •Организационная структура системы патронажной помощи………….67
- •Этиопатогенез и лечение диспепсии у больных прогрессирующим раком…………………………………128
- •Классификация антиэметиков по уровню воздействия……………………………………………………………..129
- •Этиопатогенез и лечение задержки мочи у больных запущенным раком……………………………………134
- •Причины, клинические проявления и лечение сдавления спинного мозга у больных прогрессирующим раком
- •Лечения кожного зуда у больных прогрессирующим раком
- •Причины, основные клинические проявления и лечение
- •Часть I. Общая онкология
- •Часть I.
- •История развития онкологии
- •История онкологии в россии
- •Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями
- •Этиология и патогенез новообразований
- •Основные факторы риска злокачественных опухолей и профилактика
- •Роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе онкологических заболеваний
- •Предрак и прогрессия опухолей
- •Организация oнkологической службы в россии
- •Задачи онкологической службы:
- •Основы противораковой борьбы
- •Основные директивные документы, регламентирующие деятельность онкологической службы России
- •Группы онкологического риска для диспансерного наблюдения
- •Отчетность онкологических учреждений (городских, областных, краевых, республиканских диспансеров)
- •Показатели заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований
- •Индекс достоверности учета (иду) онкологических больных
- •Деонтология и этика
- •Деонтология в онкологии
- •Организация паллиативной помощи онкологическим больным в россии
- •Общие принципы диагностики злокачественных опухолей
- •Рентгенологический метод обследования
- •Радиоизотопная диагностика злокачественных новообразований
- •Эндоскопическая диагностика
- •Возможности ультpазвукового исследования пpи опухолях пищевода и желудка
- •Основные принципы и методы лечения
- •Лекарственная терапия
- •Методы паллиативной помощи онкологическим больным Дыхательные расстройства у больных прогрессирующим раком
- •Желудочно-кишечные расстройства у больных распространенным раком
- •Этиопатогенез и лечение диспепсии у больных прогрессирующим раком
- •Клинические проявления и лечение сдавления желудка
- •Классификация слабительных средств
- •Причины и лечение диареи у больных распространенным раком
- •Этиопатогенез, клинические проявления и медикаментозное лечение кишечной непроходимости у больных прогрессирующим раком
- •Патогенез, клинические проявления и тактика лечения асцитического процесса у онкологических больных
- •Лечение злокачественного асцита диуретиками
- •Урологические нарушения у больных распространенным раком
- •Этиопатогенез и лечение дизурии у больных запущеным раком
- •Катетеризация мочевого пузыря
- •Этиопатогенез и лечение задержки мочи у больных запущеным раком
- •Этиопатогенез и лечение спазма мочевого пузыря у больных запущеным раком
- •Этиопатогенез и лечение гематурии у больных запущеным раком
- •Наиболее часто встречающиеся симптомы у больных прогрессирующим раком
- •Причины, клинические проявления и лечение гиперкальциемии у больных прогрессирующим раком
- •Причины, клинические проявления и лечение сдавления спинного мозга у больных прогрессирующим раком
- •Причины, клинические проявления и лечение лимфатического отека у больных прогрессирующим раком
- •Лечения кожного зуда у больных прогрессирующим раком
- •Причины, основные клинические проявления и лечение повреждений полости рта у больных прогрессирующим раком
- •Диагностика и лечение хронической боли у инкурабельных онкологических больных
- •Реабилитация онкологических больных
- •Часть II. Частная онкология рак веpхней челюсти
- •Рак гортани
- •Регионарные лимфатичские узлы
- •Tnm Клиническая классификация
- •PTnm Патологическая классификация
- •G Гистопатологическая дифференцировка
- •Группировка по стадиям
- •Рак гортаноглотки
- •Рак нижней губы
- •Губа и полость рта (icd-о c00, c02-c06, с04)
- •Анатомические области и части
- •Регионарные лимфатические узлы
- •Tnm Клиническая классификация
- •N- Регионарные лимфатические узлы
- •PTnm Патологическая классификация
- •Группировка по стадиям
- •Рак щитовидной железы актуальность проблемы
- •Клиническая анатомия
- •Статистика
- •Морфологическая классификация злокачественных опухолей щитовидной железы
- •Tnm Клиническая классификация
- •PTnm Патологическая классификация
- •Гистопатологические типы
- •Группировка по стадиям
- •45 Лет и старше
- •2. Комбиниpованные, смешанные невусы.
- •3. Деpмальные невусы.
- •1. Себоpейная (стаpческая) боpодавка.
- •2. Болезнь Боуэна.
- •3. Пpедpаковый меланоз Дюбpейля.
- •4. Сосудистые опухоли кожи.
- •Хиpуpгическое лечение меланомы с использованием лазеpа
- •Рак молочной железы Актуальность
- •1. Сосок (с50.0)
- •2. Центральная часть (с50.1)
- •3. Верхневнутренний квадрант (c50.2)
- •Tnm Клиническая классификация
- •PTnm Патологическая классификация
- •R Классификация
- •2 Прогноз больных с рN1a аналогичен прогнозу больных с рNo. Резюме
- •Опухоли средостения
- •Клиническая анатомия
- •Классификация
- •Рак легкого
- •Рак пищевода актуальность
- •2. Железисто-плоскоклеточный рак
- •3. Плоскоклеточный рак
- •4. Недифференцированный рак
- •5. Неклассифицируемый рак
- •2 Соседними структурами желудка являются селезенка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, брюшная стенка, надпочечники, почки, тонкая кишка, забрюшинное пространство.
- •3 Внутристеночное распространение на двенадцатиперстную кишку или пищевод классифицируется по наибольшей глубине инвазии при всех локализациях, включая желудок.
- •Международная гистологическая классификация Аденокарцинома (высокодифференцированная, умеренно дифференцированная, малодифференцированная)
- •1. Отечественная (ранее используемая)
- •2. Международная классификация по системе tnm
- •Осложнения колоректального рака
- •Рак толстой кишки, осложненный кишечной непроходимостью
- •Рак толстой кишки, осложненный перифокальным воспалением
- •Рак почки
- •Первично-множественные злокачествеhhые hовообразоваhия, клиhика и диагhостика.
- •Опухоли костей
- •I . Костеобразующие опухоли.
- •Опухолеподобные поражения
- •Злокачественные опухоли костей
- •Опухоли мягких тканей
- •Специальные методы исследования
- •Доброкачественные опухоли
- •Синдром увеличенных периферических лимфатических узлов у детей
- •Рак тела матки
- •4) Железистоплоскоклеточный рак 5) недифференцированный рак.
- •2. Клиника опухолей цнс
- •1 Опухоли из нейроэпителиальной ткани
- •2.Клиника опухолей цнс
- •2.1. Клиника опухолей головного мозга.
- •2.1.1. Первичные (очаговые) симптомы опухолей головного мозга.
- •II - зрительный нерв - см."Нарушение зрения".
- •2.2. Клиника опухолей спинного мозга.
- •3. Диагностика опухолей цнс
- •3.1. Диагностика опухолей головного мозга.
- •4. Лечение опухолей цнс
- •4.1. Хирургическое лечение опухолей головного мозга.
- •4.2. Хирургическое лечение опухолей спинного мозга.
- •5. Лучевое, медикаментозное и комбинированное лечение опухоли ц.Н.С.
- •Приложение лекарственные препараты, используемые в онкологии
- •Рекомендуемая литература.
Предрак и прогрессия опухолей
Предрак обычно обозначается как комплекс тканевых изменений, предшествующих раку и обладающих большей склонностью к озлокачествлению, чем нормальная ткань. Термин “предрак”, по мнению исследователей, не является вполне удачным, поскольку он предполагает обязательность перехода в рак, что на самом деле часто не имеет места. Вместе с тем это полезный рабочий термин, принятый Комитетом экспертов ВОЗ и включающий в себя множество патологических состояний в разных органах и тканях с различной вероятностью малигнизации (но всегда более высокой, чем исходная нормальная ткань). С практической точки зрения наибольшее значение имеют характер предраковых изменений и степень вероятности их озлокачествления. В теоретическом плане важную роль сыграли представления о предраке, развитые Л.М. Шабадом, и понятие о прогрессии опухолей.
Понятие “прогрессия опухолей” было введено L. Foulds для обозначения скачкообразных качественных изменений в опухоли, происходящих в процессе ее эволюции. L. Foulds в это понятие включал все стадии развития опухоли - от начальных до терминальных с метастазированием. В последние годы под прогрессией все чаще понимают качественные изменения, наступающие после начала инвазивного роста.
Возникновение и развитие опухоли рассматривается в настоящее время как процесс многостадийный. Представления о многостадийности канцерогенеза вначале появились в результате эмпирических наблюдений клиницистов и патологоанатомов (факультативный и облигатный предрак), а затем детально разработаны экспериментаторами. Они были подтверждены математическим анализом возрастного распределения частоты опухолей человека, из которого вытекало, что в своем развитии злокачественная опухоль проходит несколько, от 4 до 6 и более стадий.
Представления о прогрессии опухолей были сформулированы L. Foulds в виде шести положений:
1 ) независимая прогрессия каждой из множественных опухолей;
2) прогрессия и количественный рост - разные характеристики опухолей;
3) прогрессия может быть постепенной или прерывистой;
4) прогрессия не всегда достигает конечной стадии на протяжении жизни организма;
5) прогрессия следует одним из альтернативных путей - прямым или через промежуточные стадии;
6) различные признаки опухоли эволюционируют независимо друг от друга.
Первые четыре из этих положений больших споров не вызывали. Действительно, если у больного имеются одновременно несколько опухолей, то каждая из них имеет свою собственную судьбу. Прогрессия, по L. Foulds, это качественное изменение, поэтому простое увеличение массы доброкачественной опухоли представляет собой количественное изменение и к прогрессии не относится. Более того, прогрессия на определенном этапе развития опухоли может происходить и без явного ее роста - отдаленные по времени метастазы после хирургического или лучевого лечения. Беспрерывная прогрессия, начинающаяся с доброкачественной опухоли и заканчивающаяся метастазированием, не является обязательной для всех опухолей. Наибольшие дискуссии вызвали два последних положения.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПУТИ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ
По L. Foulds, опухоли одного и того же типа не достигают их конечного состояния одним и тем же путем: одни приобретают злокачественные свойства как бы сразу, другие - через промежуточные стадии. По Л.М. Шабаду, злокачественная опухоль практически всегда развивается непрямым путем (каждый рак имеет свой предрак), но в ряде случаев промежуточные стадии проходят быстро и остаются незамеченными. Л.М. Шабад выделил в развитии злокачественной опухоли 4 стадии (неравномерная диффузная гиперплазия, очаговые пролифераты, относительно доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли). Подобную последовательность изменений Л.М. Шабад установил во многих органах (коже, легких и др.). Она описывается многими авторами и в настоящее время при изучении новых моделей.
Очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли Л.М. Шабадом объединены в понятие предрак, куда включена также дисплазия и карцинома in situ.
Предмет дискуссий - это место доброкачественной опухоли в развитии рака. По мнению L. Foulds, озлокачествление доброкачественной опухоли- наиболее редкий вариант ее эволюции, значительно чаще она длительно существует без изменений, или растет без озлокачествления или даже регрессирует. В столь категоричной форме это положение вряд ли справедливо. Папилломы кожи, действительно, озлокачествляются столь редко, что практические действия по отношению к ним предпринимаются или по косметическим соображениям или при их локализации в местах, где они травмируются. С другой стороны, определенные варианты папиллом мочевого пузыря - это опухоли с высокой вероятностью озлокачествления. Пример различной судьбы доброкачественных опухолей дает нейрофиброматоз фон Реклингхаузена: у больного м. б. множество опухолей, одни из которых медленно растут, другие прекращают свой рост на годы или на всю жизнь больного, третьи в любое время могут подвергнуться озлокачествлению с летальным исходом.
По Л.М. Шабаду, каждая доброкачественная опухоль может подвергнуться озлокачествлению, но вероятность последней неодинакова для разных доброкачественных новообразований. К этому следует добавить, что указанная вероятность у человека определяется органом и нозологической формой, а в эксперименте - дозой или (что то же самое) продолжительностью воздействия канцерогена.
Следует подчеркнуть, что и делает L. Foulds, что вопрос о месте доброкачественной опухоли и других промежуточных стадий в канцерогенезе не может быть решен, исходя из общих положений о прогрессии опухолей или из теоретических представлений о многостадийном канцерогенезе. Он решается лишь эмпирически, применительно к каждому органу на основе анализа большого статистического материала. Однако, на практике накопление такого материала оказывается делом очень трудным, к тому же и истолковываться он может по-разному. Этим объясняются весьма различные точки зрения, высказываемые по поводу места доброкачественных опухолей в развитии рака одного и того же органа. Так, даже в отношении меланом кожи расходятся мнения о том, какая их часть развивается из доброкачественных невусов, а какая из внешне неизмененной кожи (приводимые цифры колеблются от 25 до 100%), но все признают чрезвычайно низкую вероятность озлокачествления обычных невусов (I/IOO OOO, если не ниже, не считая гигантских родимых пятен).
Еще сложнее, естественно, обстоит вопрос с опухолями внутренних органов. Известны расхождения во взглядах на пути развития рака толстой кишки. По данным К.М. Пожарисского (1989), он развивается через стадию карциномы in situ, минуя стадию полипа, т. е., по мнению автора, de novo. По данным Л.Л. Капуллера (1985), в 38% случаев начального рака обнаружены остатки аденом. Хотя аденоматозные полипы озлокачествляются редко (по-видимому менее 1%), благодаря их высокой частоте, развивающиеся из них злокачественные опухоли составляют значительную часть раков толстой кишки. При семейном полипозе признаки озлокачествления находят тем чаще, чем крупнее полипы и чем более выражен ворсинчатый компонент. Л.Л. Капуллер и др. (1980), однако, высказывают предположения, правда не подтвержденные, что рак при семейном полипозе развивается между полипами благодаря высокой предрасположенности слизистой к развитию опухолей. В экспериментах на мышах экзофитные формы рака развиваются из полипов различных гистологических типов, а редко встречающийся эндофитный рак - через стадии дисплазии и карциномы in situ.
Попытку объединить этиологический и морфобиологический аспекты прогрессии опухолей применительно к раку толстой кишки сделал М. Hill (1978): по его мнению, канцерогенез этого органа у человека протекает в три стадии: первая вызывается системно действующим канцерогеном-мутагеном и завершается образованием аденомы; вторая - это рост аденомы, стимулируемый действующими из просвета кишки желчными кислотами, и третья - дисплазия в аденомах с последующей малигнизацией - вызывается неизвестными факторами. К этому заключению автор пришел на основании сравнения патологоанатомических материалов по Англии - стране с высоким риском рака толстой кишки, с данными по Японии - низкий риск рака этого органа. В Англии в 4 раза выше, чем в Японии частота крупных (более 2 см в диаметре) аденом, озлокачествляющихся чаще; в Англии же выше и концентрация желчных кислот в кишечнике, являющихся промоторами опухолей толстой кишки.
Стадией, непосредственно предшествующей развитию рака, является, очевидно, тяжелая дисплазия. При развитии опухолей кожи мышей, индуцированных по двухстадийной схеме и исследованных в различные сроки, показано, что в ранних папилломах эпителий является высокодифференциро- ванным, почти без признаков атипии. С течением времени количество таких папиллом уменьшается за счет увеличения числа папиллом сначала с умеренной, а затем и с тяжелой дисплазией. Еще позже начинают обнаруживаться папилломы с карциномой in situ (внутрипапилломный рак). Нарастание тяжести дисплазии коррелирует с хромосомными повреждениями нарастанием анэуплоидии. В принципе сходные иэменения находят в индуцированных папилломах мочевого пузыря, аденомах толстой кишки, аденомах печени (очаги диспластических гепатитов, "гепатома в гепатоме"). Н.А. Краевский и соавт.(1986) считают, что у человека рак развивается через стадию тяжелой дисплазии. Это показано на примере рака желудка, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, бронхов, печени и других органов. В каждом органе имеются свои особенности предраковых изменений: в одних очаги дисплазии или карциномы in situ чаще находят в участках гиперплазии, в других - в аденомах, папилломах, полипах. Чем тяжелее степень дисплазии, тем меньше вероятность ее обратного развития. Слабая же степень дисплазии может встречаться при воспалительных и регенераторных процессах и не иметь отношения к раку. С увеличением тяжести дисплазии увеличивается и вероятность перехода ее в карциному in situ, (которую можно рассматривать как крайнюю степень дисплазии), и, следовательно, в рак. Развитие рака через стадию дисплазии, минуя доброкачественную опухоль, естественно, не является доказательством развития рака de novo, поскольку критическим моментом в формировании злокачественной опухоли, по всеобщему признанию, является начало инвазивного роста.
При обсуждении стадийности канцерогенеза невольно смешиваются два понятия: необратимость прогрессии и морфологическая многостадийность развития опухоли. Прогрессия, как и в случае спонтанных или индуцированных опухолей легких мышей, м. б. необратимой, однако, выражается она в прохождении опухолью всех морфологических стадий, включающих ранние пролифераты, морфологически доброкачественные аденомы и рак, иногда метастазирующий.
Необратимость прогрессии и морфологическая стадийность - это разные явления, первое не исключает второе. Если в клетке заложена генетическая программа - канцерогеном или наследственно, неминуемо ведущая к развитию злокачественной опухоли, то реализуется эта программа в зависимости от ряда факторов (дозы канцерогена, нозологической формы опухоли). На какой стадии прогрессия делается необратимой - неизвестно, в некоторых случаях это, по-видимому, происходит в момент первого контакта с канцерогеном, и последующее развитие опухоли происходит автоматически (хотя это “автоматическое” развитие может занять полжизни).
Признание прогрессии злокачественной опухолью - это фактически признание многостадийности ее эволюции: начало инвазивного роста, усиление анаплазии, способность к метастазированию. Возможность развития рака de novo исключать нельзя. Речь в таких случаях, по-видимому, идет о развитии карциномы in situ и ее быстром переходе в инвазивный рак (в эксперименте это имеет место при использовании высоких доз канцерогенов).
Саркомогенез как у человека, так и у лабораторных животных не изучался столь интенсивно, как развитие эпителиальных опухолей Л. М. Шабадом (1967) приведено много примеров образования соединительнотканных пролифератов в ранних стадиях экспериментальных сарком и предложен термин “предсаркома”. Однако, благодаря отсутствию четких границ с окружающими тканями, как это имеет место при доброкачественных эпителиальных опухолях, уже на самых ранних стадиях экспериментального саркомогенеза может создаться впечатление инвазивного роста. Стадийность не наблюдается при очень быстро развивающихся вирусных саркомах. Равным образом, индуцируемая у крыс злокачественная мезенхимная опухоль почки начинается с диффузного разрастания между канальцами недифференцированных опухолевых клеток, которые позже дифференцируются в те или иные мезенхимные компоненты. Интересен и другой пример - развитие ангиосаркомы в почечной капсуле мышей, в норме лишенной сосудов. Последовательность морфологических событий при этом такова: ангиогенез - телеангиэктазии с атипией эндотелия - гемангиомы с цитологическими признаками злокачественности высоко-, а затем и низкодифференцированные злокачественные гемангиоэндотелиомы. Здесь нужно отметить две особенности: с одной стороны, это признаки некоторой атипии уже на стадии телеангиэктазии, а с другой - отчетливая прогрессия от относительно доброкачественных образований до анапластических сарком, т. е. практически то же самое, что имеет место при развитии рака через стадии дисплазии и карциномы in situ.
У человека злокачественные соединительнотканные опухоли редки, а доброкачественные очень часты. Приводились данные о том, что менее 1% лейомиом матки подвергается озлокачествлению, что покрывает примерно половину сарком этого органа. Вопрос о стадийности саркомогенеза следует оставить открытым: есть данные о том, что саркома развивается скорее de novo, но бесспорна и ее прогрессия.
НЕЗАВИСИМАЯ ЭВОЛЮЦИЯ РАЗНЫХ ПРИЗНАКОВ ОПУХОЛИ
Для патоморфологов самое важное значение имеет вопрос о том, имеется ли более или менее устойчивая корреляция между морфологическими особенностями опухоли и ее клиническим поведением. Из указанного правила L. Foulds можно заключить, что возможны любые сочетания морфологических, клинических и прочих свойств. Для иллюстрации обычно приводят следующие примеры атипических сочетании: ювенильныи невус с признаками клеточной атипии, но с доброкачественным течением; кератоакантома, морфологически сходная с плоскоклеточным раком, но часто подвергающаяся регрессии; местнодеструирующне опухоли (базальноклеточный рак, десмоидные фибромы, эмбриональная липома, гемангиомы), не дающие метастаэов; “маленький” рак щитовидной железы, первым клиническим проявлением которого м. б. метастазы. Пример противоположного свойства -латентный рак предстательной железы, обладающий морфологическими признаками злокачественной опухоли, но не проявляющей себя клинически. F.K.Mostofi считает, что латентный рак - это стадии инициации канцерогенеза предстательной железы, "дожидающаяся” промоторного воздействия, чтобы проявить себя клинически. Эти примеры, хорошо известные клиницистам и патоморфологам, подтверждают, с одной стороны, правило независимой прогрессии разных признаков, возможность самых неожиданных их сочетаний, но, с другой стороны, - и это намного важнее - они показывают, что диссоциация признаков имеет место не во всех опухолях, а в новообразованиях, относящихся к строго определенным нозологическим формам. Можно сказать, что именно нозологическая форма предопределяет на первый взгляд атипическое, но для данной формы вполне характерное сочетание признаков.
При развитии рака из доброкачественной опухоли частота ее озлокачествления является для каждого органа и для каждого гистологического типа опухоли величиной более или менее постоянной (именно на этой основе и возникли понятия факультативного и облигатного предрака), т. е. судьба каждого типа или состояния является в целом предсказуемой, хотя нельзя предсказать ввиду вероятностного характера озлокачествления, с какой конкретно опухолью и когда это произойдет. Таким образом, на этом этапе прогрессии хаотичность признаков и непредсказуемость поведения опухоли являются относительными, и имеется достаточно устойчивая корреляция меж- ду морфологией опухоли и ее клиническими проявлениями. Что касается злокачественных опухолей, то здесь принцип независимой прогрессии раз- личных признаков имеет значительно больше подтверждений, особенно в том, что касается рецидивирования, чувствительности к химио- и гормонотерапии, наличия гормонорецепторов и т. д. но в данном случае было бы неправильно абсолютизировать этот принцип. Многие нозологические формы злокачественных опухолей или их гистологические варианты имеют вполне определенное клиническое течение с известной средней продолжительностью жизни после установления диагноза, частотой и локализацией метастазов, т. е. в определенном диапазоне и здесь имеется более или менее устойчивая корреляция между гистологической структурой злокачественной опухоли и клиникой.
Другая сторона - это возможность отклонения от типичного для данной нозологической формы сочетания признаков. Такие отклонения, естествен- но, возможны: базальноклеточный рак может иногда метастазировать, кератоакантома может озлокачествляться и т. д. Расхождения между гистострукгурой опухоли и ее клиническим поведением в каких-то случаях м. б. обусловлены тем, что речь идет о новом, пока еще неизвестном клиника- морфологическом варианте опухоли. Опухоль имеет моноклональное происхождение и представляет собой популяцию потомков той единственной клетки, из которой она произошла. Благодаря генетической нестабильности опухолевых клеток в процессе прогрессии образуется множество субпопуляций, из которых отбираются обладающие ростовыми преимуществами (клональная эволюция). Отсюда понятна гетерогенность морфологической картины, когда разные участки одной опухоли различаются по степени клеточной анаплазии, направлению дифференпировки, количеству аномальных митозов, количеству стромы, степени некротических изменений и воспалительной реакции. Структура рецидивов и метастазов может отличаться от структуры первичной опухоли и т. д. Представления о клональной эволюции в процессе прогрессии опухолей позволяет понять трудности и условности морфологической классификации опухолей, наличие смешанных вариантов (Краевский и др., 1986). Но необходимо подчеркнуть, что генетическая нестабильность опухолевых клеток - характерная черта злокачественных опухолей, тогда как на ранних стадиях опухолевого роста клетки относительно стабильны.
Имеются работы, показавшие, что активация онкогена - это самое раннее событие в канцерогенезе. Нанесение на кожу мышей раствора, содержащего активированный вирусный ген Ha-ras, вызывало опухоли, если за этим следовало нанесение промотора (Brown еt.аl.,1980). Это случай, где активированный вирусный онкоген, введенный в нормальную клетку эпидермиса, превратил ее в инициированную клетку, чувствительную к действию промотора. Другой пример - это двухстадийный канцерогенез, вызьгваемый трансплацентарным воздействием канцерогена ДМБА с последующим нанесением промотора (форболового эфира) на кожу родившихся мышей. Модель интересна тем, что на ней нельзя получить опухоли кожи при помощи одного ДМБА, как бы ни повышали его дозу. В опухолях кожи, полученных по указанной схеме, обнаружили активированный ген Ha-ras (Yamasaki et.al., 1989).
В опытах Sucumar (1990) новорожденные крысы получили канцероген и у них была зарегистрирована активация гена ras. В дальнейшем им была произведена овариоэктомия, и опухоли молочных желез развивались только у тех животных, которым вводили эстроген. И в этом случае активации онкогена оказалось недостаточно для возникновения опухоли, потребовался промотор - гормон.
На опухолях кожи мышей, опухолях яичка и толстой кишки человека изучена последовательность геномных изменении, начиная с ранних стадии и кончая развитием злокачественных опухолей. Особенно демонстративны в этом отношении исследования, проведенные на опухолях толстой кишки человека. Как показали Fearon и Vogelstain ( 1990), для развития рака толстой кишки требуется минимум 4-5 мутаций генов (активация онкогенов или инактивация генов-супрессоров), причем, если в ранних аденомах (менее 1 см) преобладали мутации гена ras, то в более крупных и ворсинчатых аденомах с дисплазией и раковых опухолях намного чаще встречалась потеря гена на хромосомах 17 и 18 . Процесс начинается с делеции 5q, обеспечивающей гиперпролиферацию эпителия и образование ранней аденомы, клональная экспансия клеток с мутацией приводит к развитию более крупной аденомы с большей степенью дисплазии клеток. Авторы указывают, что порядок этих изменений м. б. различным в разных аденомах, самым же существенным является накопление генетических изменении. Более 90% раковых опухолей содержали два или более таких изменений, тогда как только 7% ранних аденом имели более одного нарушения генома из 4 (активация ras и деления аллелей на хромосомах 5, 17, 18). Этот процент увеличивался с 25 до 49 в промежуточной и поздней (ворсинчатой) аденомах соответственно. Последние два типа аденом содержали все 4 генетических повреждения, а в раковых опухолях, помимо этого, обнаруживались дополнительные делении. По утверждению авторов, указанные генетические изменения были найдены в разных этнических и географических популяциях с разной частотой рака прямой кишки.
Роль разных онкогенов в прогрессии опухолей неодинакова. Е.А. Коган и соавт. (1990) показали, что большинство из изученных ими в опухолях легких онкогенов экспрессируется на определенных стадиях прогрессии (myc, ras, sis, src) в зависимости от гистогенеза рака, тогда как активация гена fos происходит стереотипно, независимо от гистогенеза опухоли. Экспрессия онкогенов, происходящая на стадии предрака с одной стороны, может опережать наступление морфологической атипии клеток, но, с другой стороны, уровень ее ниже, чем при раке. Продукт гена ras обнаруживается на ранних стадиях рака желудка и аденокарциномы легкого, а на поздних - меланомы и мелкоклеточного рака легкого. Из всех этих данных видно, что, во-первых, начало процесса индуцированного канцерогенеза коррелирует с активацией онкогенов, а, во-вторых, что на генетическом уровне этот процесс также является многостадийным, требующим участия нескольких генов.
Многостадийный канцерогенез с морфологически различаемой стадией предрака - это универсальное явление, наблюдаемое на различных видах животных, различных органах и тканях. Осуществляется многостадийный канцерогенез - и, следовательно, прогрессия опухолей - на различных уровнях. На уровне генома - это многоступенчатая активация протоонкогенов и (или) инактивация или утрата генов, тормозящих развитие опухолей.
Эти изменения происходят последовательно в различных генах, причем, как указывается в специальных работах, для прогрессии важно накопление генетических изменений, продолжающееся и после начала инвазивного роста. Среди изменений генома присутствуют несколько (минимум две) мутаций - разных при возникновении и росте различных опухолей. На хромосомном уровне -это анэуплодия, полиоплодия, появление маркерных хромосом или их утрата. На клеточно-тканевом - это клональная экспансия инициированных клеток со все большей их атипией, инвазивным ростом и метастазированием. Инициированная клетка, бывшая в течение десятилетий гипотетическим понятием, благодаря молекулярно-генетическим и иммуногистохимическим исследованиям, превратилась в реальную и морфологически идентифицируемую структуру.
Исследования, проведенные как на экспериментальном материале, так и - что особенно важно - на опухолях человека, показывают, что за каждым существенным изменением морфологии стоят определенные изменения генома. Особенно демонстративны в этом отношении данные, полученные на опухолях толстой кишки человека, показавшие параллелизм между нарастанием изменений генома и увеличением размеров и клеточной атипии аденом. Таким образом, стадии развития рака, установленные Л .М . Шабадом и другими морфологами, получили подтверждение на молекулярно-генетическом уровне. Знаменательно, что количество таких стадий на уровне генома примерно то же, что и на тканевом, и соответствует числу стадий, установленных математическим анализом возрастного распределения опухолей человека.
Пусковым механизмом при прогрессии опухолей являются в одних случаях специфические для каждой стадии этиологические агенты (инициаторы, промоторы, прогрессоры), в других - наследственные геномные нарушения.
При высоких дозах канцерогена в геноме возникают изменения, обеспечивающие быструю и неотвратимую прогрессию - отсюда впечатление одно- стадийности процесса. При малых дозах канцерогена можно проследить различные фазы опухолевого роста с их остановкой и даже регрессией на ранних стадиях.