bioritm

величин проходимости дистальных и проксимальных бронхов. Как правило, повышение сопротивления движению воздуха в крупных бронхах не сопровождается снижением проходимости дистальных бронхов, и наоборот, что создает лучшие условия для приспособления функции бронхов к изменяющимся факторам внешней среды.

Для больных характерна синхронизация динамики показателей функции не только органов дыхания, но и других органов и систем (нервной, эндокринной и т. д.). Обще признана роль внешних водителей циркадианных ритмов функции бронхов и легких (смена дня и ночи, динамика производственной деятельности, метеофакторы, поступление аллергенов и др.). К внутренним водителям ритма функционирования органов дыхания относят суточные колебания активности системы гипоталамус— гипофиз— надпочечники (колебания концентрации в крови адреналина, АКТТ, кортизола), тонуса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, концентрации гистамина и других биологически активных веществ в крови, функционального состояния рецепторного аппарата эффекторных клеток, клеток-мишеней и т. д.

Результаты исследования циркадианной динамики проходимости бронхов можно использовать с прогностическими целями. Чрезмерная амплитуда колебаний показателей проходимости бронхов, гиперсинхронизация параметров, характеризующих проходимость дистальных и проксимальных бронхов, свидетельствуют об угрозе возникновения бронхиальной астмы у больных с вазомоторным ринитом и даже у практически здоровых лиц. Те же признаки при условии значительного ухудшения проходимости бронхов присущи неблагоприятному течению болезни и указывают на особо высокую опасность внезапной смерти от приступа бронхиальной астмы-

Хронотерапия и хронопрофилактика

Хронотерапия — это лечение с учетом биоритмов организма. Существующие методы хронотерапии условно разделяют на три группы:

1)превентивные;

2)имитационные;

3)методы "навязывания ритма".

Превентивные схемы хронотерапии базируются на изучении хронобиологических закономерностей развития заболевания.

Сроки введения препарата "привязываются" ко времени достижения максимума исследуемой функции, постоянному или сменяющемуся.

Имитационный способ использования лекарств основан на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях, в соответствии с характерным для здорового человека биоритмом. Этот метод используется при гормональной терапии.

Наконец, метод "навязывания" ритма является попыткой поиска принципиально новой формы лечения путем нормализации нарушенных функций биосистем воздействиями, применяемыми с учетом закономерностей их временной организации. Наиболее четкие рекомендации используются в методиках по лечебной физкультуре, физиотерапии, бальнеологии. Другим примером является интенсивное лечение гормональными препаратами при назначении больших доз кортикостероидов через день.

Особое значение хронотерапевтический подход приобретает при лечении злокачественных новообразований, поскольку, учитывая суточные ритмы чувствительности опухолевых клеток, можно повысить толерантность у здоровых тканей к токсическому действию лечебного фактора и понизить ее у опухолевых. В проведении хронотерапии опухолей следует принимать во внимание суточный ритм деятельности костного мозга. Максимальный уровень лейкоцитов за счет нейтрофилов приходится на ранние утренние часы, наибольшее содержание лимфоцитов и эозинофилов — на вечерние. Суточный ритм изменения концентрации в крови нейтрофилов синхронен с выработкой в организме глюкокортикоидов (гидрокортизона); понижение содержания глюкокортикоидов в биологических жидкостях и повышение активности в организме минералокортикоидов соответствуют максимальному количеству лимфоцитов и эозинофилов. Между содержанием глюкокортикоидов и митотической активностью клеток лейкемического ряда установлена обратная связь. Исходя из имеющихся данных о суточных ритмах, разработана тактика лечения детей, больных острым лейкозом, гормональными и цитостатическими препаратами. Для обеспечения условий нормального созревания форменных элементов всех ростков кроветворения глюкокортикоиды назначают в утренние часы (в 7, 10, 13 часов), причем прием 2/3 препаратов приходится на период от 7 до 10 часов. Данный интервал между приемами препарата соответствует периоду полураспада преднизолона в здоровом организме. Благодаря такому распределению кортикостероидных препаратов достигается имитация суточного

21

ритма выработки гидрокортизона. Для подавления митотической активности клеток лейкемического ряда цитостатические препараты назначают во второй половине дня. В результате удалось избежать тяжелых побочных эффектов от применения глюкокортикоидов. Ремиссия у больных, леченных по предложенной схеме, наступала на 1—2 недели раньше, чем у больных, получавших лекарственные препараты равномерно в течение дня (Таболин В.А. и др., 1972).

Получение характеристик суточного митотического режима опухолей человека сопряжено с частым взятием биопсий, что практически невозможно. Однако можно воспользоваться данными измерения температуры, суточные колебания которой в опухолях носят более или менее выраженный ритмический характер. Выдвинуто предположение, что пик температуры в суточном ритме опухоли соответствует максимальной митотической активности. Другим перспективным методом регистрации биологических ритмов является использование радиоактивного фосфора, пик накопления которого совпадает с повышением раэдиочувствительности новообразований. Установлен ритм суточного содержания радиоактивного фосфора в опухолях.

У женщин с раком молочной железы для изучения ритмов митозов в опухоли использовали кинетику включения радиоактивного фосфора. Применяли интерстициальный счетчик с поверхностными детекторами. У 9 из 19 больных сохранился циркадианный ритм митозов с более высокими показателями ночью и более низкими — днем. Таким же образом колебалась температура кожи. Подобные сдвиги у здоровых женщин являлись показателями ответных реакций на регулирующее влияние эндогенных гормонов.

Применение циклофосфамида и метотрексата в утренние часы при различных новообразованиях позволяет достичь их регрессии у 85% больных вместо 58%, леченных по стандартной схеме (Ефимов М.Л. и др., 1985).

Однако суточные митотические ритмы опухоли отличаются выраженной вариабельностью, что установлено при сравнении неоплазм, не только возникающих из разных тканевых источников, но и имеющих общее происхождение. Кроме того, митотические ритмы опухолевых клеток непостоянны в течение роста опухолей и могут не только сдвигаться по фазе, но и исчезать, поэтому на современном этапе развития хронобиологии опухолей вряд ли представляется возможным выявить общую закономерность их суточных изменений.

Исследования гипогликемической активности инсулина у диабетиков показали, что у них толерантность к глюкозе менее выражена утром, а гипогликемический эффект инсулина как у здоровых, так и у диабетиков более высок при введении в 8 часов, чем в 16. В сентябре содержание инсулина в организме в 1,5 раза больше, чем в апреле.

Определенный интерес представляют исследования синхронизирующего действия бальнеотерапии на суточную периодику мозговой гемодинамики. Этот синхронизирующий эффект проявляется не во всех случаях, а лишь при исходно дезорганизованных ритмах независимо от того, какая существует десинхронизация — внешняя (рассогласование биоритма с чередованием дня и ночи) или внутренняя (межполушарная). Противоположный, десинхронизирующий, эффект чаще всего имеет место при нормальной суточной периодике показателей мозговой гемоциркуляции.

Количественные закономерности проявления синхронизирующего и десинхронизирующего действия во многом связаны со временем бальнеологического воздействия и с фазами биоритма. Лучшее время дня для проявления синхронизирующего действия — интервал послеполуденных часов (13—16.30). Полезно заметить, что десинхронизированные после лечения биоритмы в последующем синхронизируются и в 72% случаев сохраняют свои улучшенные показатели на протяжении б месяцев (Оранский И.Е., Царфис П.Г., 1989).

Следует обратить внимание на сложность решения вопросов временной организации лечебного процесса. Биологические часы включаются в суточный и сезонный цикл последовательно, между их акрофазами существует временной интервал, поэтому назначение лечебных мероприятий общего воздействия ведет к стимуляции не всех звеньев системы адаптации, а лишь некоторых. Следовательно, при выборе бальнеолечения полезно руководствоваться наиболее заинтересованной в коррекции системой, активация или подавление активности которой особенно важны в процессе восстановления нарушенных функций.

Трудно переоценить значение хронотерапии у больных бронхиальной астмой. Этим больным с максимальным снижением проходимости бронхов ночью и рано утром назначение глюкокортикоидов неэффективно. Им следует применять симпатомиметики с длительным временем действия поздно вечером, перед самым сном.

22

Бронхоспазмолитический эффект быстродействующих симпато-миметиков (фенотерола, сальбутамола и др.) наиболее выражен при их применении утром — в 6—7 часов. Для лечения больных бронхиальной астмой с выраженной обструкцией бронхов на протяжении всех суток, с низкой амплитудой циркадианного ритма проходимости бронхов наиболее эффективна стероидная терапия. Фармакологическое действие глюкокортикоидных препаратов намного лучше выражено при их приеме в первую половину дня — с 8 до 15 часов (Федосеев Г.Л. и др., 1987).

Критерием эффективности лечения следует считать нормализацию не только функциональных данных, но и их циркадианной ритмичности со снижением амплитуды суточных колебаний, так как случаи внезапной смерти от астмы большинство авторов связывают с увеличенной амплитудой циркадианного ритма.

Согласно принципам хронотерапии, при применении препаратов несколько раз в сутки по обычной схеме имеется большая вероятность возникновения передозировки или побочного действия, когда совпадают по времени максимум фармакологического эффекта и крайние точки колебания соответствующей функции. Неравномерное применение препарата в течение суток с учетом циркадианного ритма нарушенной функции позволяет снизить дозировку и повысить эффект лечения. В частности, используя хронотерапевтический подход в лечении больных гипертонией, P.M. Заславская (1991) получила хорошие результаты. Она применяла клофелин или анаприлин один раз в сутки за 1,5—2 часа до максимального подъема АД и МОС.

Надо иметь в виду, что у больного не существует единого пика чувствительности к лечебному действию физического или фармакологического фактора. Таких пиков много, и каждый фактор может благоприятно действовать на группу циркадианных ритмов в зависимости от его специфичности и времени применения.

Имитация нормального ритма той или иной функции у больного путем лечебного воздействия оправдана только в тех случаях, когда патология еще не привела к значительному смещению суточных ритмов чувствительности к лекарственному препарату в тех органах и системах (или частях временной организации), которые являются точками приложения действия этого препарата. Применяемый препарат не должен нарушать биологические ритмы в других системах организма. Поэтому решение вопросов хронофармакологии представляет собой сложную проблему и связано не только с изучением ритмов чувствительности к ним организма. Введенное лекарство, распределяясь в организме, действует не только на патологически измененную систему, но и на нормальные ткани. При этом очень важное значение имеет оценка состояния общей структуры временной организации и ее частей как всего организма в целом, так и его отдельных систем.

Как и лекарства, на метаболизм оказывает влияние пища, действие которой может сказываться на циркадианных и других хронобиологических ритмах. Хотя пища не является сильным синхронизатором при спонтанном ее приеме, но под ее влиянием может несколько изменяться циркадианный и другие ритмы. При голодании или строгой диете все ритмы сохраняются неизменными.

Хронопрофилактика — это сравнительно новое направление хрономедицины, которое обусловлено распространением условий и производств с десинхронизацией функций. На основе биоритмов существует метод расчета продолжительности отдыха летного состава после широтного перелета. Быстрое возвращение экипажа, обслуживающего трансмеридианные перелеты, на свою базу может быть эффективным средством профилактики десинхронозов. Разработаны рекомендации по изменению режима сон— бодрствование, ритмов двигательной активности, режимов питания за несколько дней до широтного перелета. Наконец, важным направлением в профилактике десинхронозов является специальный отбор людей для сменной работы и регулярных широтных перемещений.

Существует сезонная хронопрофилактика заболеваний, учитывающая годовой цикл их развития.

Хронофармакология

Предметом хронофармакологии является изучение изменчивости фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от временного фактора (период суток, месяц, сезон года и т. д.). Разрабатываются методы изучения ритмических колебаний концентрации лекарственных веществ в крови, связанных с ритмичностью их метаболизма, распределения, выведения, а также с ритмичностью чувствительности рецепторных структур, что приводит к периодичности фармакологической активности, токсичности веществ и, следовательно, к ритму терапевтического эффекта. Характер и интенсивность влияния лекарственных препаратов в значительной мере являются функцией фазы "биологического времени" макроорганизма. Видимо, нет полного параллелизма между фармакодинамикой и фармакокинетикой лекарственных препаратов. Нередко

23

при относительно невысокой концентрации препарата в плазме крови эффект его выражен достаточно четко. Возможно, это связано с изменчивостью порога чувствительности рецепторов, реагирующих на то или иное содержание лекарственного вещества как в плазме, так и на рецепторах.

Например, при изучении эффективности лечения больных ревматоидным артритом индометацином 1 раз в сутки в 8, 12 или 19 часов, была обнаружена зависимость аналгезирующего действия препарата от акрофазы болевого синдрома. При ночных болях лучший эффект был при приеме индометацина в вечерние часы, при вечерних — утром или днем.

Хронофармакология — это новая категория в современной фармакологической методологии мышления, призванная разработать закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма с учетом биоритмов физиологических систем любых уровней организации. Основываясь на хронофармакологических закономерностях, можно расширить рамки рационального применения лекарств, направленного на повышение эффективности и безопасности фармакотерапии и фармакопрофилактики.

В хронофармакологии и хронотерапии выделяют две важные проблемы. Первая заключается в выяснении характера влияния лекарств в зависимости от их применения в той или иной фазе биологического ритма. Вторая относится к изучению изменений ритмической структуры организма, возникающих при применении лекарственных средств.

Следовательно, во всей живой природе обнаруживаются хронофармакологические эффекты, т.е. степень влияния введенного ксенобиотика (чуждого для организма вещества) зависит от фазы хронобиологического ритма той системы, на которую направлено его действие. Например, продолжительность действия антигистаминного препарата перитола у больных бронхиальной астмой зависит от времени его приема: при введении в 7 часов утра действие длится 15—17 часов, в 19 часов

—только 6—8 часов

Таким образом, можно сделать вывод о необходимости исследования циркадианных ритмов фармакологического эффекта всех лекарственных средств. Следует отметить, что реакция организма на ксенобиотики в основном зависит от циркадианного ритма коры надпочечников. Хронофармакологическая характеристика каждого нового препарата позволяет использовать его в оптимальных дозах и избежать перегрузок дезинтоксикационных систем организма. Хронобиологические исследования в этом аспекте имеют большое значение.

Период суток, в котором биологический ритм реагирует на воздействие, был назван "временем потенциальной готовности". Чрезвычайно важно знание механизмов, которые лежат в основе этого явления.

Минимальное присоединение лекарств к микросомам и их метаболизм наблюдаются при максимальном уровне 11-ОКС в плазме крови. Предполагают, что эндогенные стероиды как бы "оккупируют" эти ферменты и ингибируют присоединение лекарств, т.е. они могут модифицировать циркадианные варианты метаболизма лекарств. Допускается также участие всей гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы в регуляции метаболизма лекарств. Например, активность оксидазы гексобарбитала снижается при облучении гипоталамуса или гипофиза.

Установлено, что лечение кортикостероидами лучше всего проводить путем введения препаратов через 48 часов, что сопровождается наименьшим угнетением функциональной активности коры надпочечников, в том числе наименьшим снижением уровня сахара в крови.

Установлено, что конъюгация глюкуроновой кислоты и сульфатов с ксенобиотиками является основным путем биотрансформации и выделения последних из организма. Особенно это характерно для лекарств и эндогенных биологически активных веществ. Активность участвующих в этих превращениях трансферазы и гидролазы подвержена циркадианным колебаниям. Так, печеночная В- глюкуронидаза, находящаяся в лизосомах, наиболее активна от 19 до 4 часов, причем ее активность начинает возрастать после выключения света. Уровень активности В-глюкуронидазы наиболее низкий в 13 часов, как и другого лизосомального фермента— кислой фосфатазы.

Существует несколько подходов к выбору времени приема препарата и его дозы. Одни предлагают применять лекарственный препарат через равные промежутки (каждые 3—4 часа) для определения времени, когда эффективность лекарства окажется максимальной. Другие рекомендуют прием лекарственного препарата в 7, 11, 15, 19, 23 часа по неделе в каждой фиксированной временной точке. Длительность курса лечения 5 недель. Третья схема предусматривает прием одноразовой эффективной дозы препарата в 7—8 часов утра или в 19—20 часов. Выбор времени произвольный, проводится двойным слепым методом. Наконец, можно применять препарат за некоторое время до наступления

24

акрофазы суточного ритма нужной физиологической системы с учетом фармакокинетики лекарственного вещества (Заславская P.M., 1991).

ЛИТЕРАТУРА

1.Агаджанян Н.А. Человек и биосфера. М.: Знание, 1987.96 с.

2.Алякринский Б.С. Проблема циркадианности / Биоритмологические исследования в космической

биологии и медицине. М.: Наука, 1989. С. 12— 34 ( Пробл. космич. биологии. Т. 64).

3.Ашофф Ю., Вивер Р. Циркадианная система человека// Биологические ритмы. М.: Мир, 1984. T.I. C.362—388.

4.Доскин В., Куинджи Н.И. Биологические ритмы растущего организма. М.: Медицина, 1989. 224 с.

5.Дэвис Ф. Онтогенез циркадианных ритмов // Биологические ритмы. М.: Мир, 1984.Т.1.С.292—314.

6.Ефимов М.Л. и др. Суточная хронобиология и хронотерапия. Алма-Ата: Казахстан, 1985. 126 с.

7.Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. М.:

Медицина, 1991. 320 с.

8.Колькюхунь П. Ритмы работоспособности // Биологические ритмы. М.: Мир, 1984. T.I.

С.389—408.

9.Матюхина В.А. и др. Физиология перемещений человека и вахтовый труд. Новосибирск:

Наука, 1986. 198с.

10.Моисеева Н.И., Сысуев В.М. Временная среда и биологические ритмы. Л.: Наука, 1981.

127с.

11.Новиков В.С., Деряпа Н.Р. Биоритмы, космос, труд. СПб.: Наука, 1992.256 с.

12.Оранский И.Е.. Царфис П.Г. Биоритмология и хронотерапия. М.:

Высш. шк., 1989.159с.

13.Романов Ю.А. Проблемы хронобиологии. М.: Знание, 1989.4 с. (Новое в жизни, науке, технике. Сер.” Биология”. №11).

14.Таболин В.А. и др. Применение глюкокортикоидов, цитостатиков и антиметаболитов с учетом суточных ритмов некоторых физиологических функций в лечении острого лейкоза у детей // Суточные ритмы физиологических процессов в организме: Тр. 2-го Моск. мед. ин-

та/ Под ред. В.А. Таболина и В.Н. Доброхотова. М., 1972. С.117—119.

15.Хронобиология легких / Федосеев Г.Б. и др. Л.: Наука, 1987.104 с.

25