Синдром Элерса-Данло

Классические варианты синдрома Элерса-Данло, характеризующиеся гиперрастяжимостью и истончением кожи, гипермобильностью суставов, неровным ростом зубов, деформацией ногтей, скелетными аномалиями, пролабированием клапанов сердца и др. клиническими проявлениями, обусловлены дефектами коллагена V типа.

Рисунок 1. Больной с синдромом Элерса-Данло

Наиболее тяжелым является «артериальный» тип заболевания, так как может сопровождаться разрывами артерий и перфорацией внутренних органов. При этом дефектным оказывается коллаген III типа, обильно представленный в стенках сосудов и кишечника. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все мутации, идентифицированные у больных с данным типом заболевания затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз.

Пролапс митрального и других клапанов сердца также может сопровождать наследственные коллагенопатий. В частности этот симптом входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло.

Синдром Марфана и другие наследственные синдромы с марфаноподобным фенотипом

Синдром Марфана впервые описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. У больных наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана. Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи.

Рисунок 3. Родные братья с синдромом Марфана.

Для синдрома Марфана характерны выраженная плейотропия, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов - аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени - гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Распространенность заболевания в разных популяциях варьирует в пределах от 1:5 до 1:25 тысяч населения. Причиной развития классических форм заболевания 1 типа являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 - корового гликопротеина микрофибрилл эластических волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина 1 (FBN1) картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноподобного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. При этом мутации, ассоциированные с тяжелыми формами синдрома, локализованы в определенных экзонах гена FBN1. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что мутации в гене фибриллина уникальны, то есть описаны у больных только одной или значительно реже двух или нескольких неродственных семей. Подавляющее большинство из них приводят к классическим формам синдрома Марфана. Однако описаны другие аллельные варианты синдрома, выделяемые клиницистами в самостоятельные нозологические формы -табл. 1.

Важную роль в патогенезе синдрома Марфана играет трансформирующий фактор роста бета (Tgf|3), латентная форма которого непосредственно связана с фибриллином 1. Предполагается, что при снижении уровня фибриллина 1 повышается активность Tgf|3, следствием чего является высвобождение протеаз, участвующих в медленной деградации эластических волокон и других компонентов внеклеточного матрикса. Однако эти предположения требуют дополнительного экспериментального подтверждения.

Наряду с синдромом Марфана и его аллельными вариантами, известны другие марфаноподобные аутосомно-доминантные заболевания, не связанные с мутациями в гене FBN1. Так, мутации в гене FBN2, кодирующем изоформу 2 фибриллина, найдены у больных синдромом Билса - арахнодактилия, контрактуры суставов кистей рук, ки-фосколиоз, аномальная форма ушных раковин, генерализованная остео-пения, которая может способствовать развитию деформаций различных отделов опорно-двигательного аппарата. Для данного заболевания патология сердечно-сосудистой системы и органа зрения не характерны. При редком атипичном варианте синдрома Марфана найдены мутации в одном из генов коллагена I типа (COL1A2). Марфаноподобный фенотип наблюдается также при прогрессирующей диафизарной дисплазии 1 типа Камурати-Энгельманна, вызванной мутациями в гене Tgfpi -TGFBL Второй тип синдрома Марфана связан с мутациями в гене рецептора 2 Tgfpi - TGFBR2. Мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга - марфаноподобной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом и умственной отсталостью. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза. Этот синдром часто путают с синдромом Марфана, так как оба заболевания имеют перекрывающиеся спектры клинических проявлений. В таблице 1 представлены варианты наследственных скелетных дисплазии с марфаноподобным фенотипом.

Таблица 1.

Некоторые аллельные варианты синдрома Марфана и наследственные скелетные дисплазии с марфаноподобным фенотипом

Нозологическая форма	Основные клинические критерии диагностики	Ген, первичный биохимический дефект
Синдром Марфана, тип 1	дилатация или расслоение аорты, вывих/подвывих хрусталика, тяжёлая миопия, скелетные аномалии - высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, деформация грудины, сколиоз, кифоз, дуральная эктазия и др.	FBN1, фибриллин 1, коровый компонент микрофибрилл эластических волокон
Марфаноидный скелетный синдром	марфаноидный фенотип без сердечно-сосудистых и глазных аномалии
Эктопия хрусталика, семейная	эктопия хрусталика, мягкие скелет- ные проявления, отсутствие кардио-васкулярной патологии
MASS-синдром (Mitral valve, Aorta, Skeleton Skin)	пролапс митрального клапана, рас- ширение корня аорты, скелетные аномалии, истончение, атрофические полосы (стрии) кожи, ранняя миопия
Синдром Марфана в сочетании с синдромом Шпринтцен-Голдберга	фенотипические проявления синдрома Марфана в сочетании с краниосиностозом, скафоцефалией, гипотонией, эндофтальмом, гипе- рэластичностью кожи, ректальным диастазом, вертикальной таранной костью и умственной отсталостью
Синдром Вейла-Марчезани, аутосомно-доминантный	низкий рост, брахидактилия, туго- подвижность суставов и аномалии хрусталика