Практикум по токсикологии. Кудров

ПАВ ―натрий–синтаф‖ – производного жирных алифатических спиртов и фосфорной кислоты:

При изучении токсикологических характеристик установлено [1], что при внутрижелудочковом введении крысам DL50 =22,50 1,34 г/кг, мышам – 20,0 0,32 г/кг. В подостром опыте при введении доз 2250, 225 и 22,5 мг/кг гибели животных не наблюдалось.

Пороговая доза и максимальная недействующая доза установлены расчетным путем на уровне 22,5 и 2,25 мг/кг соответственно. Максимальная недействующая концентрация в воде – 45 мг/л.

Местным раздражающим и кожно–резорбтивным действием не обладает. Вещество обладает слабой кумуляцией.

Вещество обладает характерным неприятным запахом. Его пороговая концентрация в воде по влиянию на запах воды (на уровне 1–2 балла) составляет при комнатной температуре 0, 47–1,0 мг/л, а при нагревании до 60 ºС – 0,27–0,45 мг/л.

Пороговая концентрация по влиянию на пенообразование равна 12 мг/л, по влиянию на процессы естественного самоочищения в водоемах – 0,1 мг/л (контроль процесса биологического потребления кислорода БПК). При концентрации 0,16 мг/л исчезает опалесценция раствора. При концентрации 0,1 мг/л не оказывает влияние на рост и развитие сапрофитной микрофлоры в водоемах.

На основании полученных результатов рекомендовано принять ПДК для воды в водоемах общехозяйственного и культурно–бытового назначения – 0,1 мг/л, лимитирующий показатель вредности – общесанитарный (БПК), класс опасности – 4.

22

2. Оценка кумулятивных свойств по различным методикам

Для оценки вероятности развития хронических заболеваний у работников предприятий и жителей близлежащих населенных пунктов важно учитывать последствия регулярного действия малых доз. (Повторите материал из работы 1, раздел 4). В таблице 2.1 представлены примеры изучения кумуляции некоторых промышленно важных веществ. Необходимо отметить, что низкий коэффициент кумуляции означает низкую скорость выведения вещества из организма, то есть высокую степень депонирования и высокую опасность.

Сравнительная таблица коэффициентов кумуляции и их доверительных границ на пороговом уровне (Dmin50) при трех разных режимах затравок и на смертельном уровне.

Таблица 2.1

Из представленных в таблице данных можно сделать предварительный вывод о меньшей вероятности привыкания к анилину по сравнению с четыреххлористым углеродом или аллилцианидом. Предварительных характер выводов связан с широким доверительным интервалом оценки коэффициента

23

кумуляции и относительно малыми изменениями последнего при сопоставлении 2–го и 3–го варианта затравок. Обращает на себя внимание, что для всех веществ коэффициенты кумуляции на уровне смертельных доз (4–й и 5–й режимы) выше, чем на уровне пороговых. Это подчеркивает важность учета на фоне физической кумуляции вещества кумуляции функциональной, то есть физиологических изменений в организме под действием яда.

3. Пример решения типовой задачи [5]

Задача. Дать токсикологическую характеристику винилацетата Н3ССООСН=СН2. Винилацетат применяется для получения поливинилацетата, сополимеров, например, со стиролом, этиленом, винилхлоридом, виниловыми эфирами, использующихся в производстве химических волокон для текстильных материалов

Известно:

1) физико–химические константы (молекулярная масса М=86; плотность d=0,93; температура кипения tкип=74 °С; упругость пара Р=100 мм рт.ст.; растворимость в воде S=25 г/л; коэффициент распределения масло/вода К=2,5 102),

2)результаты экспериментального определения CL50 (изучалось действие винилацетата при 2–часовой ингаляции

вконцентрациях 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/л. Действие каждой концентрации было изучено на 6 белых мышах. В результате воздействия указанных концентраций соответственно погиб-

ли 3,4, 5,6,6 и 6 животных),

3)результаты экспериментального определения минимальной концентрации, изменяющей протекание сгибательного рефлекса у кролика при однократном воздействии

(Limac = 0,25 мг/л),

4) результаты экспериментального определения концентрации, изменяющей условнорефлекторную деятельность

24

крыс при ежедневной 4–часовой ингаляции в течение 4 мес.

Limch =0,05 мг/л (50 мг/м3).

ПДКс.с. винилацетата в воздухе рабочей зоны 10 мг/м3.

Решение.

1) Летучесть винилацетата равна: C20 = P M/18,3 = 100 86/18,3 = 470 мг/л, что отражает высокую способность к испарению. Максимальная концентрация при температуре 20 °С в производственных условиях может составить 470 мг/л.

Для характеристики условий проникновения вещества в организм определяем его коэффициент растворимости:

= 22,4ґ 760ґ Sґ T/(273ґ Pґ M);

=22,4ґ 760ґ 25ґ (273+20)/(273ґ 100ґ 86)=53,1.

Относительно низкое значение коэффициента свидетельствует о том, что пары винилацетата быстро насыщают кровь до концентраций, максимально возможных при данном содержании вещества в воздухе. При значительном периодическом загрязнении воздуха винилацетатом быстрое насыщение крови обусловливает возможность развития острых отравлений.

Коэффициент распределения масло/вода (К=2,5 102) показывает, что винилацетат обладает способностью растворяться в жирах и липоидах, вследствие чего проходит через неповрежденную кожу и слизистые оболочки.

2) Винилацетат представляет собой виниловый эфир уксусной кислоты. Наличие двойных связей позволяет предполагать раздражающее действие на кожу, слизистые оболочки глаз и дыхательных путей. Последнее подтверждается картиной острого отравления. По ходу опыта отмечено сильное раздражающее и наркотическое (боковое положение животных) действие вещества.

25

Величину CL50 рассчитываем по результатам острого опыта, используя метод Першина, для чего составляем спе-

*а, b – величины смежных испытанных концентраций,

мг/л;

**m, n – соответствующие этим концентрациям частоты смертельных исходов в процентах.

CL50 = ( [(a + b)ґ (m - n)]/ 200 = (249 + 415 + 581)/ 200 = 6, 2

CL 50 =6,2 мг/л или 6200 мг/м3.

3) Определяем коэффициент возможности ингаляционного отравления и зону острого действия: КВИО = C20/ CL50

= 470/6,2 = 76;

Zac = CL50/Limac = 6,2/0,25 = 25.

Определяем зону хронического действия:

ch= Limac/Limch= 0,25/0,05 = 5.

5) Установленное значение ПДКс.с. винилацетата (10 мг/м3) находится в пределах нормативов для веществ 3–го класса.

Выводы.

По величинам средней смертельной концентрации, зоны острого и действия и ПДК винилацетат относится к 3–му

26

классу умеренно опасных соединений. Более того, значение ПДК лежит на границе 3–го и 4–го классов опасности. Величина КВИО и показатель зоны хронического действия лежат в пределах регламентов для веществ, относящихся ко 2–му классу опасности (см. таблицу 1.2). Однако величины этих показателей приближаются к значениям для веществ 3–го класса.

Таким образом, определение токсикометрических параметров позволяет отнести винилацетат по степени воздействия на организм к 3–му классу опасности и охарактеризовать его как соединение умеренно опасное в отношении возможности развития как острых, так и хронических интоксикаций.

4. Контрольные вопросы и задания

1.Почему при работе с рассмотренным азокрасителем требуется защита кожи и глаз?

2.Почему при рассмотрении токсичности поверхност- но–активных соединений предъявляются особые требования?

3.Почему при изучении хронической токсичности следует учитывать возможность функциональной кумуляции?

4.Как можно оценить вероятность привыкания к токсичному веществу?

5.Состояние какой системы организма следует принимать во внимание при профилактическом медицинском осмотре лиц, работающих с 2–нитро–4–бромфенолом?

6.Какой вывод можно сделать из факта низкого значения коэффициента растворимости вода/воздух для винилацетата?

7.На что указывает наличие двойной связи в молекуле соединения?

8.Какой показатель рассчитывается по формуле Пер-

шина?

27

РАБОТА 3. АНТИДОТЫ

1. Определение антидота

Согласно определению экспертов Международной Программы Химической Безопасности ВОЗ (1996 г.) антидотом является препарат, способный устранить или ослабить специфическое действие ксенобиотика за счет

1. его иммобилизации (например, хелатообразователя-

ми),

2. уменьшения проникновения яда к эффекторным рецепторам путем снижения его концентрации (например, адсорбентами),

3.противодействия на уровне рецептора (например, фармакологическими антагонистами).

Отечественные токсикологи дополнительно выделяют следующие группы соединений:

4.обезвреживающие действия яда путем химической реакции (например, окислители и восстановители),

5.вмешивающиеся в метаболические превращения яда (его биотрансформацию),

6.иммунологические противоядия.

Специфические антидоты существуют всего для нескольких токсикантов и различны по механизмам действия. Даже если антидот ―есть под рукой‖, эффективность его использования зависит от клинического состояния пострадавшего, факторов, влияющих на фармакологическое действие яда – его скорость выведения, время с начала действия и доза яда. Поэтому назначение антидота является далеко не безопасной мерой. Некоторые из них вызывают серьезные побочные реакции, поэтому риск их назначения должен быть сопоставлен с вероятной пользой от их применения. Период полувыведения многих из них меньше, чем яда, поэтому после первоначального улучшения состояния больного может

28

наступить повторное его ухудшение. Очевидно, что после применения антидота необходимо продолжать тщательное наблюдение за больным. Примеры антидотов представлены в таблице 3.1 [6].

Основные антидоты, токсические вещества, при отравлении которыми они эффективны, принципы действия

Таблица 3.1

29

Продолжение таблицы 3.1 Дефероксамин, Deferoxaminum (син . десферал)

30

31