Практикум по токсикологии. Кудров

Zac – зона острого действия – отношение средней смертельной концентрации к порогу острого действия:

Zac = CL 50 / Limac ,

– средняя смертельная концентрация, мг/м3.

Узость зоны острого действия указывает на высокую вероятность острых отравлений, и, наоборот, чем шире зона острого действия, тем сильнее выражены компенсаторные реакции при действии данного яда (обнаружение и реагирование) и тем ниже потенциальная возможность острых отравлений.

4. Раздражающее, местное и кожно–резорбтивное действие

Раздражающее действие оценивается по изменению частоты дыхания у кроликов, изменениям в дыхательной системе у крыс, по появлению слюнотечения у кошек и субъективным ощущениям у человека.

Исследование местного действия может производиться путем внесения изучаемого вещества в конъюнктивальный мешок глаза кролика с последующей регистрацией гиперемии, отечности, инъекции сосудов склеры и роговицы, еѐ прозрачности и т.п.

Кожно–резорбтивное действие изучают путем аппликаций вещества на выстриженные участки кожи живота крыс или кроликов. Место аппликации яда закрывают колпачком. Наблюдения за животными продолжают 2 недели. Для веществ, вызывающих гибель животных, определяют среднюю смертельную концентрацию при нанесении на кожу. Для экспресс–оценки местного и кожно–резорбтивного действия применяют метод аппликаций яда на кожу хвостов мышей. При изучении кожно–резорбтивного действия на лабораторных животных исследуют состояние кожных покровов, определяют количество вещества в крови, моче и фекалиях, накопление вещества в подкожной жировой клетчатке.

12

4. Оценка кумулятивного действия

Количественная оценка кумуляции производится на уровне действия смертельных доз путем определения коэффициента кумуляции (Кcum).

Коэффициент кумуляции – отношение суммарной средней смертельной дозы е DL 50 , полученной в опыте с повторным введением вещества, к таковой же при однократном введении DL 50 .

Чем ниже коэффициент кумуляции, тем меньше вещество выводится из организма, тем больше оно депонируется и тем оно опаснее. Иногда для наглядности используют об-

ратную величину – степень кумуляции K cum- 1 . Чем степень

При оценке не смертельных, а эффективных доз, если они могут быть учтены альтернативно (есть эффект – нет эффекта), для оценки кумулятивных свойств на пороговом уровне пригодны оба изложенных метода. Однако по второ-

13

му методу (―субхронической токсичности‖ Lim R.K. at al. [3]) выявляется как кумуляция, так и привыкание, то есть выявляется адаптивная возможность организма к данному виду яда. Поэтому величина Кcum, найденная по второму методу, может быть выше, чем по первому.

Для качественной оценки величины Кcum можно пользоваться шкалой Л.И.Медведя и соавт. в модификации Б.И.Люблиной [4].

Шкала для оценки кумулятивного действия

Вещества с выраженным кумулятивным эффектом более опасны в отношении развития хронических отравлений, чем отравлений острых.

5. Оценка токсичности веществ в условиях хронического воздействия

О степени потенциальной опасности возникновения хронических интоксикаций судят по зоне хронического действия (Zch ).

Зона хронического действия – отношение пороговых

интегральному показателю при однократном воздействии, мг/м3; – пороговая концентрация по интегральному или

специфическому показателю при хроническом воздействии, мг/м3.

Если зона хронического действия широка (интервал между Limac и Limch велик), то хронические интоксикации

14

развиваются часто. Широкая зона хронического действия свидетельствует, с одной стороны, о выраженности кумулятивных свойств яда, с другой стороны, является показателем развития компенсаторных реакций организма при воздействии на пороговом уровне.

6. Гигиеническое нормирование веществ

Гигиеническое нормирование новых химических веществ, внедряемых в производство, производится в несколько этапов. Первоначально устанавливают временные ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ). Этот показатель рассчитывают по физико–химическим константам, показателям острой токсичности или путем интерполяций и экстраполяций в рядах соединений, близких по строению и свойствам. В дальнейшем на основе всестороннего токсикологического изучения вещества ОБУВ заменяют предельно допустимыми концентрациями (ПДК), которые, в свою очередь, корректируются путем сравнительного изучения условий труда на производстве и состояния здоровья работающих.

Предельно допустимые концентрации (ПДК) устанавливаются с учетом коэффициента запаса. Коэффициент запаса берется большим для веществ с высокой токсичностью (малые средние смертельные концентрации), высокой летучестью, при узких зонах острого действия, при выраженных кумулятивных и аллергизирующих свойствах и резком кож- но–резорбтивном действии. В настоящее время для воздуха рабочей зоны промышленных предприятий определены предельно допустимые концентрации более чем для 646 веществ.

Основные токсикометрические показатели используются, чтобы охарактеризовать опасность вредных веществ, используемых в промышленности. По степени воздействия на

15

организм вредные вещества делятся на четыре класса опасности:

Перечень используемых с этой целью токсикометрических показателей представлен в таблице 1.1.

7. Контрольные вопросы и задания

1.Охарактеризуйте задачи промышленной токсикологии. Приведите примеры веществ, встречающихся на предприятиях текстильной промышленности.

2.Проработайте материал в учебном пособии [2, с. 84– 86]. В чем отличие острого отравления от отравления хронического?

3.Дайте определение абсолютной летучести.

4.Дайте определение коэффициента распределения в системе артериальная кровь/альвеолярный воздух.

5.Какой показатель характеризует вероятность проникновения вещества через кожу?

6.Какие показатели токсичности используются для оценки вероятности острого отравления?

7.Дайте определение средней смертельной дозы при введении в желудок.

8.Дайте определение средней смертельной концентра-

ции.

16

Установление классов опасности по различным показателям (извлечение из ГОСТ 12.1.007) с дополнениями [1]

17

9.Дайте определение коэффициента вероятности ингаляционного отравления.

10.Как оценивают раздражающее действие?

11.Какие показатели токсичности используются для оценки вероятности хронического отравления?

12.Дайте определение порога и зоны острого действия.

13.Дайте определение зоны хронического действия.

14.Дайте определение коэффициента кумуляции. Какие вещества более опасны – с низким или высоким коэффициентом кумуляции?

15.Как оцениваются адаптивные и компенсаторные возможности организма?

16.Какие этапы изучения токсичности необходимо пройти при постановке на производство новых веществ или препаратов?

17.Дайте определение ПДК. Перечислите критерии при выборе коэффициента запаса.

18.На какие классы опасности делят вредные вещества по степени их воздействия на организм человека?

РАБОТА 2. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕ-

ЛЕЙ

1.Примеры изучения токсикологических показателей

1.1 Токсичность азокрасителей

Класс азокрасителей – один из важнейших, так как на их долю приходится около 50% общего объема красителей. Азокрасителями, в общем случае, называют соединения, содержащие азогруппу –N=N–. В зависимости от числа азогрупп выделяют моноазокрасители, дисазокрасители и поли-

18

азокрасители. Токсикологические характеристики одного из красителей этого типа ―Красителя органического дисперсного полиэфирного Алого С‖ представлены ниже.

При изучении его токсикологических характеристик установлено [1]:

При внутрижелудочном способе введения его токсичность для белых крыс DL50 = 10 г/кг массы тела, а для мышей

– 6,25 г/кг массы тела. При внутрибрюшинном введении токсичность значительно выше: DL50 =0,34 г/кг массы тела. У животных проявляется агрессивность, сменяющаяся заторможенностью, гиподинамией, отсутствием реакции на внешние раздражители.

После введения красителя белым мышам в дозе 5 г/кг веса выявляется повышенный уровень метгемоглобина и сульфогемоглобина, пониженный уровень общего гемоглобина и гемоглобина, связанного с кислородом (на 25,9% и 29,3%, соответственно).

В ходе исследований на лабораторных крысах и мышах показано, что краситель обладает способностью накапливаться в организме (обладает кумулятивным действием). 30– кратное введение красителя в желудок в дозе 1 г/кг веса приводило к 50% гибели животных. Коэффициент кумуляции, рассчитанный по методу Lim at. al. (см. Работу 1) Kcum = 8,7.

Изучение функции почек показало нарушение выделения мочевины и хлоридов, канальцевую протеинурию. Гистологические наблюдения выявили глубокие структурные дистрофические изменения в ткани печени.

При изучении способности к кожной резорбции установлено, что краситель не обладает заметным раздражающим действием, наблюдается окрашивание мочи и фекалий, сы-

19

воротки крови и подкожной жировой клетчатки в характерный для красителя цвет.

Аллергизирующий эффект выражен слабо.

С учетом полученных результатов было рекомендовано принять значение ПДК в воздухе рабочей зоны равным 0,5 мг/м3 (2 класс опасности) с пометкой ―требуется специальная защита кожи и глаз‖. При проведении профилактических медицинских осмотров необходимо исследовать показатели красной крови с учетом метгемоглобина, а также состояние печени и почек.

1.2 Токсичность нитросоединений

Азокрасители синтезируются по реакции азосочетания солей диазония с азосоставляющими самого различного строения (фенолы, нафтолы, ароматические амины и их производные). При этом следует учесть, что токсичность многих видов сырья и полупродуктов выше, чем у самих красителей. Например,

лены.

После введения вещества животные проявляли повышенную агрессивность. Пороговая концентрация при затравке крыс в течение 4 часов (острое отравление) 6 мг/м3. Обнаружено нарушение функций печени и почек. Не выявлено раздражающее действие на слизистые оболочки, глаза и кожу, не выявлено сенсибилизирующее (аллергизирующее) действие. Наблюдается слабое кожно–резорбтивное действие.

20

Соединение обладает выраженной способностью к ку-

муляции: Кcum по Lim at al. =1,4.

В концентрациях 1,0 0,12 мг/м3 и 0,11 0,03 мг/м3 обладает эмбриотоксическим действием – зарегистрировано тератогенное действие в форме снижения массы и длины тела крысят, снижения индекса выживаемости и лактации, изменения весовых соотношений внутренних органов. Пороговая концентрация по эмбриотоксическому действию принята равной 0,11 мг/м3.

Установлены пороговая и подпороговая концентрации восприятия запаха – и 0,045 мг/м3 и – 0,012 мг/м3 соответственно.

На основании изложенного было рекомендовано принять значения ОБУВ в воздухе рабочей зоны – 0,1 мг/м3. Для населенных пунктов устанавливаются показатели ПДКа.в. – предельно допустимая концентрация вредного вещества в воздухе населенной местности среднесуточная (в атмосферном воздухе) – 0,01 мг/м3 и такое же значение ПДКм.р. – максимально разовой концентрации вредного вещества в воздухе населенной местности – 0,01 мг/м3.

Рекомендованные меры профилактики – защита от попадания вещества в организм через ЖКТ, дыхательные пути и кожу. При проведении профилактических медицинских осмотров необходимо оценивать состояние центральной нервной системы.

1.3 Токсичность поверхностноактивных веществ

Еще один важный класс соединений, применяемый в промышленности, – поверхностно–активные вещества (ПАВ). После завершения технологических процессов до 90% ПАВ оказывается в сточных водах. Поэтому к ним предъявляются особые токсикологические требования.

В качестве ПАВ используются органические соединения самого разнообразного строения. Рассмотрим свойства

21