1) Абсолютная или относительная гестагенная недостаточность;
2) Абсолютная или относительная гиперэстрогения;
3) снижение или повышение уровня гормонов аденогипофиза;
4) изменение соотношения гонадотропных гормонов.
Установлены основные механизма влияния эстрогенов на пролиферативный ответ эпителиальных клеток альвеол, протоков молочной железы:
прямая стимуляция через специфические рецепторы
отрицательная обратная связь через дистанционное управление ингибиторными факторами в сыворотке крови
непрямой механизм – синтез факторов роста, которые оказывают влияние через аутокринно/паракринные механизмы
Эстрогены так же
усиливают митотическую активность эпителия
индуцируют формирование ацинуса
стимулируют васкуляризацию ткани молочной железы
увеличивают гидратацию соединительной ткани
усиливают активность фибробластов
вызывают пролиферацию соединительной ткани.
Биологические свойства отдельных эстрогенов различны. Эстрадиол (Э2) способен в тканях мишенях вызывать пролиферативный ответ; Эстриол (Э3) обладает антиэстрогенным действием на эндометрий и молочные железы, поэтому длительное его воздействие приводит к угнетению гиперпластических процессов, что обусловлено конкурентными отношениями эстрадиола и эстриола за внутриклеточные рецепторы. Эстрон (Э1) по мнению многих авторов, обладает канцерогенными свойствами.
Прогестерон
в эпителии протоков предотвращает пролиферацию и обеспечивает дифференцировку на дольки и альвеолы
тормозит митотическую активность эпителиальных клеток млечных протоков
препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленному эстрогенами
уменьшает отёк соединительно-тканной стромы
способствуют дифференциации и апоптозу клеток гормонально зависимых тканей
Действительно, клинический опыт акушеров-гинекологов подтверждает нередко встречающееся сочетание ФКБ с дисфункциональными маточными кровотечениями, бесплодием, миомой матки, эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) и т.д.
Однако для тканей – мишеней половых гормонов имеет значение не абсолютная величина гормонов в плазме, даже в свободной форме, а состояние рецепторов половых стероидов в ткани молочной железы.
Известно, что ткань молочной железы в зависимости от морфологических характеристик и числа протоков представлена 4 типами долек: Д1, Д2, Д3, Д4. дольки Д1 содержат 11 протоков, Д2 – 47, Д3 – 81, Д4 – 120. дольки типа Д1 и Д2 в основном обнаруживаются у нерожавших женщин, Д3 – у рожавших, а Д4 – в лактационном периоде. После лактации дольки Д4 трансформируются в Д3, в постменопаузе –Д3 в Д2. установлено, что число рецепторов к эстрогенам в дольках снижается от Д1 (14%) до Д4 (0,06%), так же и клеточная пролиферация – от Д1 (3,34%) до Д4 (0,01%). Очевидно, что после менопаузы пролиферативные процессы в молочной железе более активно протекают у нерожавших женщин. Беременность же и лактация оказывает значительное влияние на биологическую характеристику молочной железы, так как именно степень дифференциации ткани молочной железы определяет число эстрогеновых рецепторов и активность пролиферативных процессов. Длительные воспалительные заболевания женских половых органов приводят к морфологическим изменениям в репродуктивных тканях-мишенях, в частности, рецепторных структур, что в дельнейшем может проявиться в искаженном восприятии тканями гормонов крови.
В формировании ФКМ может участвовать повышенный уровень пролактина, избыток которого может воздействовать на ткань молочной железы как канцероген. Высокие концентрации пролактина влияют на секрецию и высвобождение гонадотропных гормонов, а так же могут ингибировать стероидогенез в яичниках. Гиперпролактинемия часто сочетается с гиперандрогенными и гипотиреоидными состояниями.
Нарушение функции щитовидной железы чреваты расстройством деятельности яичников (изменение процессов овуляции, стероидогенеза). Имеются убедительные данные о сочетании изменений функции щитовидной железы с резким снижением уровня гормонов желтого тела. Известна взаимосвязь между активностью щитовидной железы, тиреотропной и лютеотропной функцией гипофиза. У большинства больных мастопатией изменение состояния тиреотропной функции гипофиза может вызвать угнетение секреции лютеинизирующего гормона и нарушение овариального цикла, ведущего к структурно-функциональной патологии в молочных железах. Учитывая пролактинстимулирующие свойства тиролиберинов, можно проследить влияние гипотиреоза на формирование гиперпролактинемии и дальнейшей цепи дисгормональных процессов. Поэтому при данной патологии с целью стимуляции секреции ЛГ представляется рациональным применение микродоз йодистого калия в комплексе с коррекцией гинекологической патологии, функциональных и вегетативных неврозов, профилактикой абортов.
На состоянии молочных желез отражаются факторы репродуктивного анамнеза (время начала половой жизни, количество родов, абортов, длительность лактации). известно, что среди населения, по религиозным, этническим соображениям не пользующимися контрацептивами, и не относящимся к процедуре аборта как к рутинной процедуре, РМЖ встречается крайне редко. По литературным сведениям, 3 и более абортов в анамнезе увеличивают риск канцерогенезе в молочной железе в 3,5 раза.
В гормональном обмене большая роль принадлежит печени (нарушение синтеза половые стероиды связывающего глобулина, Т4-связывающего глобулина, инактивации эстрогенов, обеспечение антиоксидантных резервов организма).
Причиной мастодинии является не только нарушение баланса эстрогенов и прогестерона, но и локальная продукция простагландинов. Под влиянием избытка простагландина изменяется просвет сосудов, проницаемость сосудистых клеток, нарушается гемодинамика и вводно-солевые соотношения в ткани молочной железы. Уровень ПгЕ2 больных мастопатией в 7-8 раз выше, чем у здоровых женщин.
ИПФР-1 является потенциально митогенным фактором для многих линий раковых клеток молочной железы, так как он стимулирует пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток и тормозит их апоптоз. ИПФР-1 и эстрогены обладают синергическим влиянием на ткань молочной железы. Эстрогены повышают активность этого фактора роста и увеличивают число рецепторов к нему, а ИПФР-1 повышает продукцию эстрогенов на локальном уровне, воздействуя на специфические ферменты, а так же способствует максимальной активации эстрогеновых рецепторов в раковых клетках молочной железы.
Поскольку частота рака молочных желез увеличивается с возрастом, злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация опухолевых клеток возникает в результате клеточной мутации. В семьях с высокой частотой рака молочных желез обнаруживается мутация р53 супрессорного гена на хромосоме 17 и гена BERA-1 BERA-2. Однако женские половые гормоны могут стимулировать пролиферацию раковых клеток при гормонально зависимом раке молочной железы.
Травмы молочных желез потенциально опасны по развитию злокачественного процесса: у каждой четвертой женщины они предшествовали РМЖ травмы.
В понимании процессов фиброзно-кистозной трансформации молочных желез немаловажную роль отводят диэнцефалогипофизарной системе и корой головного мозга. В жизни женщины встречается большое число разнообразных вредных воздействий, нарушающих эту стройную нейрогуморальную регуляцию (фрустирующие ситуации, особенности сексуального и репродуктивного анамнеза, перенесенный физический или психический стресс, травмы, нейроинфекции, функциональные и органические заболевания нервной системы). Известно участие опиоидных пептидов в ответе на стрессорные воздействия. Они блокируют выброс дофамина в портальную кровь и пульсирующую секрецию РГ ЛГ, усиливают продукцию пролактина, снижают секрецию гонадолиберина путем непосредственного воздействия на соответствующие нейроны или опосредованного подавления активности катехоламинергических нейронов. Нарушения эндокринного равновесия вызывают гормональную перестройку молочных желез, которая в одних случаях не выходит за рамки физиологических вариантов, а в других, при условии активации рецепторного аппарата желез, может перейти в патологических процесс. Эти процессы способствуют развитию фолликулярных кист, персистирующих фолликулов в яичниках, развитию ановуляторных циклов, нарушению гормонального равновесия, в первую очередь в сторону гиперэстрогенизации.
Под влиянием гормональных сдвигов нарушаются процессы физиологической эволюции и инволюции молочных желез, развиваются очаги патологической пролиферации эпителия. Суммируясь на протяжении многих лет, эти изменения ведут к мастопатии, а в ряде случаев на их фоне развивается опухолевый процесс. Связь риска развития мастопатии и РМЖ с воздействием экзогенных эстрогенов, применяемых в виде пероральных контрацептивов, изучается в настоящее время достаточно широко (см. ниже).
В 1983 г. профессор Семиглазов В. Ф. выделил 4 клинико-эндокринологические формы РМЖ: I – тиреоидная форма (возраст до 35 лет, признаки гипотиреоза); II – овариальная форма ( возраст 35 – 49 лет, нарушение функции яичников); III – надпочечниковая форма (возраст 50-59 лет, нарушение стероидной функции надпочечников); VI – инволютивная форма (возраст старше 60 лет).
Терминология и классификация
В литературе можно встретить множество терминов, обозначающие различные формы и стадии дисгормональной гиперплазии: масталгия, мазоплазия, мастодиния, болезнь Минца, фиброаденоматоз, мастопатия. Целесообразно пользоваться международной гистологической классификацией предопухолевых состояний и опухолей молочной железы.
Клинически удобнее всего различать две формы мастопатии – диффузную и узловую. Подобное деление предопределяется терапевтическую тактику.
Диффузная мастопатия клинически проявляется болезненным набуханием молочных желез (мастодиния), которое может усиливаться во второй фазе менструального цикла, выделениями из сосков (серозными, грязно-зеленоватыми и др.). При пальпации молочных желез определяется грубая дольчатость, тяжистость и мелкая зернистость, выраженные в одной или обеих молочных железах. Перечисленные симптомы при этой форме ФКБ могут быть непостоянными, с периодическим усилением или уменьшением, особенно с началом менструаций. Диффузная мастопатия встречается преимущественно у молодых, менструирующих женщин.
ФКБ с преобладанием железистого компонента (аденоз). Морфология этой форма соответствует высокодифференцированной, неосумкованной гиперплазией долек железы. Клинически определяется болезненностью, нагрубанием, диффузным уплотнением части или всей молочной железы. Границы уплотнения плавно переходят в окружающие ткани. Болезненность и нагрубание усиливаются в пердменструальном периоде. Аденом наблюдается у девушек в конце периода полового созревания, а так же у женщин в начальных сроках беременности как преходящее состояние. При рентгенологическом исследовании отмечаются множественные тени неправильной формы с нечеткими границами, которые соответствуют участкам гиперплазированных долей и долей. Иногда при обширном процессе тени захватывают всю железу.
ФКБ с преобладанием фиброза. Для этой формы характерны изменения междольковой соединительной ткани, пролиферация внутрипротоковой ткани с сужением просвета протока железы вплоть до полной его облитерации. Клиника: болезненность, при пальпации определяется уплотненные, тяжистые участки. Фиброзные процессы преобладают у женщин более старшего, пременопаузального возраста. Рентгенологическая картина: пласты плотных гомогенных участков с выраженной тяжистостью – вид «матового стекла».
ФКБ с преобладанием кистозного компонента. Наличие множественных кистозных образований эластической консистенции, хорошо отграниченных от окружающей ткани железы. Клинка: болезненность, усиливающаяся перед менструацией. Кистообразование характерно для женщин старше 54 лет. В пременопаузе кисты образуются у 25% женщин, в постменопаузе – у 60%. Морфология: множество кист, образующихся из атрофированных долек и расширенных протоков железы. Характерны так же фиброзные изменения интерстициальной ткани. Важно, что в эпителии стенок кист возникают пролиферативные процессы с образованием папиллярных образований. Рентгенологическая картина: крупнопетлистый рисунок, на котором видны множественные просветления диаметром от 0,3 до 0,6 см с четкими контурами. Цвет и консистенция кистозного содержимого различны. Жидкость частично резорбцируется гистиоцитами. У 25% происходит кальцинация кист. Кальцинация, как и кровянистое содержимое, считается патогномоничным признаком злокачественного процесса.
Как правило, диффузные формы мастопатии представлены не одним компонентом, а комбинацией (смешанная форма). При смешанной форме мастопатии наблюдается гиперплазия долек, склероз внутридольковой и междольковой соединительной ткани, атрофия альвеол с расширением протоков и превращение их в кистозные образования.
Узловая мастопатия является следующей стадией заболевания. Она характеризуется появлением постоянных очагов уплотнения в одной или обеих молочных железах, причем эти уплотнения могут быть одиночными или множественными. При пальпации определяются уплотнения без четких границ, не спаянные с кожей, увеличивающиеся накануне, и уменьшающиеся после менструации. При данной форме ФКБ болевой синдром наиболее выражен, при этом возможна иррадиация боли в плечо, лопатку. Крайне редко происходит увеличение подмышечных лимфатических узлов. Кроме этих уплотнений сохраняются признаки диффузной мастопатии. Такие симптомы, как «умбиликация», «лимонная корка», утолщение складки ареолы, втяжение соска, при ФКБ отсутствуют.
Морфологически разделяют две формы ФКБ: непролиферативную (риск малигнизации 0,86%) и пролиферативную (при умеренной риск малигнизации 2,34%, при резко выраженной – 31,4%). К собственно предраку относят пролиферативные формы мастопатии с гиперпластическими разрастаниями эпителия и дисплазией.
Диагностика
Исследование молочных желез у менструирующих женщин необходимо проводить на 2-й – 3-й день после окончания менструации, во избежание ошибок из-за отёчности ткани во II фазе менструального цикла.
Для диагностики ФКБ имеют значение:
1. Сбор анамнеза (особенности менструального, репродуктивного, сексуального анамнеза).
2. Осмотр молочных желез. Желательно проводить при естественном освещении, сначала при опущенных, затем при поднятых руках. Обращать внимание на форму, симметричность молочных желез, состоянии кожи (цвет, воспалительные реакции, «лимонная корка»), сосков (наличие отделяемого), околососковых кружков (см. приложение).
3. Пальпация молочных желез. Производится в положении стоя, а затем обязательно в положении лёжа. Обследование проводят по четырем квадрантам железы с пальпацией всех доступных групп лимфоузлов (внеорганный путь оттока лимфы). Обращают внимание на наличие и характер отделяемого из соска.