Краевое стояние и эмиграция лейкоцитов

Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоцитами. Лейкоциты все время покидают кровоток и выходят в ткани и без воспаления – в ходе таких процессов, как, например, хоуминг лимфоидных клеток. Для этих форм выселения используются специализированные участки сосудистого русла, представленные во многих его областях – высокоэндотелиальные венулы. Выход из кровеносного русла в ткани – естественный этап жизнедеятельности для моноцитов, восполняющих пул разнообразных тканевых макрофагов, а также для полиморфонуклеаров. Однако при наличии воспалительного очага происходит селективная фокусировка эмиграции лейкоцитов, и в некоторых случаях более половины ежедневной продукции фагоцитирующих клеток оказывается в зоне воспаления при относительном понижении масштабов эмиграции в других участках сосудистого русла. Выселение лейкоцитов из сосуда происходит в очаге воспаления на большой площади, охватывающей посткапиллярные венулы и капилляры, но не артериолы. В лимфатических сосудах воспалительного очага эмиграция тоже возможна. Следовательно, под влиянием медиаторов воспаления эндотелий всех этих сосудов (а не только высокоэндотелиальных венул) значительно усиливает или же приобретает клейкие свойства и способность пропускать эмигрирующие лейкоциты.

Лейкоцитарная инфильтрация при воспалении – стадийный процесс, разделяющийся для отдельной клетки на 3 этапа:

> Краевое стояние лейкоцитов, илимаргинация, при которой эти клетки выходят из осевого кровотока и катятся по эндотелию, затем прикрепляются к эндотелию и «мостят» его изнутри. В результате кровоток уподобляется ручью, бегущему по ложу, устланному галькой.

> Диапедез,или проникновение лейкоцитов через стенку сосуда, которое занимает около 4 минут, начиная с момента остановки клетки у эндотелия. Все виды лейкоцитов способны к активному диапедезу. При этом полиморфонуклеары и моноциты протискиваются через межэндотелиальные щели амебоидным способом, выпуская псевдоподии. Этот процесс не сопровождается существенной экстравазацией жидкости, но требует от клетки больших энергозатрат. При преодолении базальной мембраны могут иметь значение лизосомальные коллагеназа и эластаза. Лимфоциты, помимо вышеописанного пути эмиграции, обладают способностью проникать прямо через цитоплазму живых клеток сосудистой стенки, не повреждая их. Это любопытное явление называетсяэмпериполез.

> Движение лейкоцитов к центру воспалительного очага, имеющее скорость порядка 20 мкм/мин. Оно носит характер хемотаксиса и рассматривается как первая фаза фагоцитоза.

Маргинация начинается со стадии артериальной гиперемии и продолжается вместе с выселением лейкоцитов при венозной гиперемии и стазе. Полный стаз приводит к уменьшению эмиграции и переносит центр событий во внесосудистое пространство, так как там активно продолжаются хемотаксис и фагоцитоз.

Механизмы маргинации и диапедеза. Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия. Молекулы клеточной адгезии

По современным представлениям, основной механизм эмиграции лейкоцитов состоит в комплементарных лиганд-рецепторных взаимодействиях между лейкоцитом и сосудистой стенкой, причем появление рецепторов индуцируется медиаторами воспаления.

Группа молекул-регуляторов минимально представлена в покоящихся лейкоцитах и эндотелиоцитах или, вообще, не экспрессирована на них (как ELAM-1). Кроме того, до активации молекулы адгезии секвестрированы во внутриклеточных гранулах и не функционируют. Часть из них распознает свои лиганды только после того, как первичная альтерация и/или медиаторы воспаления вызовут в последних конформационные изменения. При воспалении ряд медиаторов (фрагменты комплемента, лейкотриен В₄, фактор активации тромбоцитов, трансферрин, цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8,-интерферон, ФНОи ФНО, пептидные хемотаксические факторы: мастоцитарные факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а также сами липополисахариды бактерий) вызывает освобождение молекул адгезии и их лигандов из гранул, конформационные изменения, благоприятствующие их комплементарным взаимодействиям и позже синтез молекул адгезииdenovo. При этом часть медиаторов индуцирует повышение клейкости только у лейкоцитов (лейкотриен В – на нейтрофилах, факторы комплемента – на полиморфонуклеарах и моноцитах), часть действует только на эндотелий (ИЛ-1, эндотоксины бактерий), а большинство стимулирует и адгезивность лейкоцитов, и клейкость эндотелия (ФНО). Большинство медиаторов-усилителей адгезивных свойств синтезируется лимфоцитами и макрофагами, но и сам эндотелий под влиянием липополисахаридов бактерий, тромбина и ФНО способен вырабатывать, например, ИЛ-1.

Молекулы клеточной адгезии подразделяются на несколько семейств:

> Селектины –лектиновые молекулы клеточной адгезии (LECCFMs). Селектины опосредуют самую раннюю стадию маргинации лейкоцитов – обратимую адгезию. Благодаря взаимодействиям с их участием лейкоциты покидают осевой кровоток, претерпевают краевое движение и краевое стояние. Таблица 6 содержит общую характеристику селектинов.

Взаимодействие селектинов с участием олигосахаридных остатков позволяет лейкоцитам задержаться у эндотелиальных клеток. Селектины экспрессируются рано: пик эксрессии Р-селектина, например, приходится на 7-8 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.

Первым экспрессируется Е-селектин для нейтрофилов (поэтому именно эти лейкоциты во многих случаях эмигрируют раньше других). Наиболее массированная экспрессия этого селектина наступает уже через 20 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.

> Интегрины – димерные трансмембранные белки, экспрессируемые лейкоцитами и другими клетками гемопоэтического ряда, фибробластами и клетками ряда внутренних органов. Эндотелий экспрессирует лишь некоторые интегрины. Они ответственны за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию и, частично, диапедез белых клеток крови через стенку сосуда. Интегрины распознают трипептидарг-гли-асп (RGD) и, возможно, другие, конформационно близкие детерминанты (Таблица 7).

При маргинации и диапедезе основными участниками являются ₂-интегриныLEA-1,p150CR3 (МАС-1) миелоидных и лимфоидных клеток. Они взаимодействуют с появляющимися под воздействием цитокинов на эндотелиоцитах молекуламиICAMиз числа членов суперсемейства иммуноглобулинов. В то же время,₁-интегринVLA-4 взаимодействует с экспрессируемым под влиянием цитокинов на эндотелиальных и некоторых антигенпредставляющих клетках белкомVCAMиз того же суперсемейства. При наследственном дефиците₂-интегринов развивается синдром дефектной адгезии лейкоцитов, приводящий к нарушению аккумуляции фагоцитов в очагах воспаления и затяжным инфекциям.

Таблица 6