Б) факторы иммунитета

Как следует из представленных выше данных в условиях применения жестких факторов отбора происходит быстрая селекция устойчивых форм. Аналогичное явление мы должны были бы наблюдать и в случае действия нейтрализующих антител. Однако, экспериментальные наблюдения скорее свидетельствуют об обратном. В частности, при анализе последовательностей области V3 поверхностного гликопротеида gp120, кодирующей основную нейтрализующую детерминанту ВИЧ-1, нами и другими группами исследователей были получены данные, свидетельствующие о высоком уровне давления отбора на эту область генома, с одной стороны и очень медленную скорость эволюции этих последовательностей с другой стороны. Сравнительный анализ реактивности сывороток к области V3 и последовательностей основной нейтрализующей антигенной детерминанты у вариантов ВИЧ из инфицированных пациентов позволил установить одновременное присутствие вируса и специфичных к нему антител (грант РФФИ No 95-04-12-375). По-видимому, эти данные указывают на незначительную роль, которую играют, антитела к области V3 в появлении так называемых "escape" мутантов. Это положение подтверждают работы, посвященные нейтрализации ВИЧ антителами различного происхождения (сыворотки инфицированных, антитела индуцированные у лабораторных животных, "синтетические" антитела), из которых следует, что длительно культивируемые в лабораторных условиях штаммы ВИЧ-1 высокочувствительны к нейтрализации антителами в то время, как первичные изоляты дают очень сложную для интерпретации картину, но во всех случаях имеют резко сниженную чувствительность к нейтрализации антиВИЧ антителами. “Слабые” эффекты нейтрализующих антител на первичные изоляты ВИЧ-1, по-видимому, связана с тем, что вариабельные области (основные антигенные структуры gp120) штаммов вирусов, циркулирующих в крови инфицированных, экспонируются на поверхности вириона только в период взаимодействия с клетками мишенями. Появляющиеся мутанты с экспонированными гипервариабельными областями немедленно элиминируются высоким титром антиВИЧ антител. Лабораторные штаммы культивированные в условиях отсутствия пресса нейтрализующих антител имеют экспонированные эпитопы и обладают гиперчувствительностью к антителам. В пользу предложенного объяснения свидетельствуют ряд косвенных данных о поведении поверхностных белков ВИЧ. В частности, сродство к CD4 рецептору первичных изолятов на 3-4 порядка ниже, чем штаммов длительно культивируемых в лабораториях (Moore J. et al., 1992).

Таким образом, основная роль нейтрализующих антител к гипервариабельным эпитопам gp120 состоит в предотвращении появления вариантов вируса с экспонированными гипервариабельными эпитопами. Суммарное воздействие этих антител обеспечивает "контроль" за вирусом на этапах бессимптомного носительства, тем самым резко снижает скорость эволюции гипервариабельных областей.

С другой стороны, участки, являющиеся мишенью для активности цитотоксических лимфоцитов, эволюционируют несколько быстрее, однако, скорость накопления мутаций по эти сайтам не сопоставима с процессом отбора мутантов, устойчивых к химиопрепарата. По-видимому, это является отражением множественности участков вирусных белков, которые обеспечивают узнавание CTL, что в свою очередь приводит к низкой сайт специфической селективности отбора.