№ 301.насл.б-ни, половой хроматин.

Задачи генетики вытекают из установленных общих закономерностей наследственности и изменчивости. К этим задачам относятся исследования: 1) механизмов хранения и передачи генетической информации от родительских форм к дочерним; 2) механизма реализации этой информации в виде признаков и свойств организмов в процессе их индивидуального развития под контролем генов и влиянием условий внешней среды; 3) типов, причин и механизмов изменчивости всех живых существ; 4) взаимосвязи процессов наследственности, изменчивости и отбора как движущих факторов эволюции органического мира. Генетика является также основой для решения ряда важнейших практических задач. К ним относятся: 1) выбор наиболее эффективных типов гибридизации и способов отбора; 2) управление развитием наследственных признаков с целью получения наиболее значимых для человека результатов; 3) искусственное получение наследственно измененных форм живых организмов; 4) разработка мероприятий по защите живой природы от вредных мутагенных воздействий различных факторов внешней среды и методов борьбы с наследственными болезнями человека, вредителями сельскохозяйственных растений и животных; 5) разработка методов генетической инженерии с целью получения высокоэффективных продуцентов биологически активных соединений, а также для создания принципиально новых технологий в селекции микроорганизмов, растений и животных.

Таким образом, работа медико-генетической консультации по профилактике наследственных заболеваний заключается в осведомлении родителей о риске проявления таких болезней у потомства, в рекомендации воздерживаться от брака близким и отдалённым родственникам, а также лицам, являющимся скрытыми (гетерозиготными) носителями мутантного гена. Медико-генетическая консультация информирует и врачей - акушеров, терапевтов, педиатров - в вопросах клинической генетики (ранняя диагностика и своевременное лечение наследственных заболеваний). Совет пациенту может быть полноценным лишь при точном диагнозе и учёте его особенностей в данной семье, при исключении приобретённых заболеваний, протекающих под маской наследственных (фенокопии), при выявлении скрытого (гетерозиготного) носительства мутантного гена в случае наследственного заболевания с рецессивным типом наследования. Большое значение имеет тщательный анализ родословной семьи, часто позволяющий установить тип наследования болезни. В семейном анамнезе учитываются родственники с аналогичным или другим наследственным заболеванием, возраст, в котором чаще всего проявляется наследственное заболевание, этническая принадлежность семьи, частота браков между родственниками, случаи преждевременных родов, абортов, выкидышей и мертворождений.

Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща­ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от­бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от­сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма­тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден­цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо­лезнь Реклингхаузена).

Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова­ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци­тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син­тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на­личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля­ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за­канчивается смертью.

Большинство наследственных болезней передается по рецессив­ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло­гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге­терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по­томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.

Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у че-века около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у ко-орых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен­сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь­но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз­нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель­ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч­ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D₂), сцеплен с Х-хромо­сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче­ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи­зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто­ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео­стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин­терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому ^в том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что ^в норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли­чество полового хроматина равно их числу минус единица.

Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав­но количеству Х-хромосом минус единица.

2.Иммунодефицитные состояния.

в развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа — иммунодефицитным состояниям. Однако, по мере выяснения истин­ной распространенности приобретенных им-мунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицин­ски зарегистрированных случаев инфекцион­ного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии им-мунодефицитов. Большинство первичных иммунодефицитов являются наследственными заболевани­ями. В одной только Х-хромосоме локализо­ваны гены, по меньшей мере, шести разных иммуиодефицитов (агаммаглобулинемия, не­достаточность антител с избытком igM. син­дром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х-хро-мосомой лимфопролиферативная иммунопа-тия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефи­цит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями.

Первичные иммунодефициты с преобладанием нарушений антителообразования:

Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобули­нов, развиваются из костномозговых предше­ственников. Общий предшествен­ник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессиру-ющим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых ji-цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном моз­ге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут иролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-кле-ток в костном мозге. Эксирессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они ди­версифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое пере­ключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разно­образных зрелых лимфоцитов, коммитированных к Синтезу всех классов и подклассов сы­вороточных антител, которые и могут стано­виться плазматически ми клетками.При нарушениях дифференцировки В-лим-фоци гов развиваются пммунодефициты, прояв­ляющиеся нехваткой или грубыми отклонения­ми в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, возможны аутоиммун­ные синдромы. Проявления врождённых дефек­тов антителообразования, как правило, отсро­чены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченно­го материнскими иммуноглобулинами. больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным кап-ульными бактериями (так называемая «гно­еродная флора» ).

Дефицит IgA заслуживает более подроб­ного описания, как самый частый вариант пер­вичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Больные имеют дефект терминальной диф-ференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они прояв­ляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не проис­ходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентра­ция IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследует­ся аутосомно, причём описаны и доминант­ный и рецессивный типы наследования. Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных уча­стков у-цепей иммуноглобулина G в 14-й хро­мосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное коли­чество иммуноглобулинов G, причём инфек­ционный синдром не бывает тяжёлым. Ано­малия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM. Изолированный дефицит IgM проявляет­ся в виде тяжелейших бактериальных пора­жений бронхолёгочного аппарата, глаз, моз­говых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Боль­ные страдают от нарушений конечной диффе­ренцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют из­быток IgM и IgD. Последние могут даже по­являться в сыворотке. Клиника характеризу­ется бактериальными инфекциями и аутоим­мунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтронения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь пред­ставляет собой дефект Т-В взаимодействия.

Преходящая гипогаммаглобулинемия груд­ных детей это аномалия, при которой продля­ется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограничен­ной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их имму­ноглобулины G представлены, в основном, ма­теринскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных име­ют антитела и лимфоциты молозива и грудно­го молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регули­рующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни. На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницае­мость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способно­сти к их синтезу. Если к 10 месяцам способ­ность к спонтанной продукции IgG не достиг­нет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетероген­ную группу нарушений гуморального имму­нитета, проявляющихся замедлением перехо­да зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым пер­вичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефи­цит плазматических клеток не сопровождает­ся лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеоз-ные гранулёмы внутренних органов (вероят­но, из-за персистирования неизвестных ин­фекционных агентов), характерны бактери­альные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная ане­мия Аддисона-Бирмера, ревматоидный арт­рит, гемолитическая анемия, целиакия), и по­вышена частота лимфом.При различных наследственных наруше­ниях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.