№28

1.Наследственность и методы её изучения.

Наследственное предрасположение к болезням. Генотип обладает пластичностью. Благодаря этому свойству организм изменяется в за­висимости от меняющихся условий внешней среды. Степень этой зависимости различна. В одних случаях развитие болезни определя­ется наследственными факторами, а в других — факторами внешней среды. Между этими крайними состояниями находятся такие болез­ни, развитие которых детерминируется как генетическими, так и эк­зогенными факторами. В таких случаях говорят не о наследственных болезнях, а о наследственном предрасположении.Основу наследственного предрасположения составляет полиген­ное наследование. Изменяя внешние условия, можно в значитель­ной степени изменить проявления таких болезней, как сахарный ди­абет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, хотя исследование од­нояйцовых близнецов и родословной со всей очевидностью указы­вает на роль генетических факторов. Такие болезни получили назва­ние многофакторных (мультифакториальных). Для них характерны большое разнообразие клинических форм и индивидуальных прояв­лений, высокая частота распространения в популяции. Нередко один и тот же внешний фактор вызывает разные болез­ни в зависимости от наследственного предрасположения. В зависимости от генотипа перенапряжение глаз в одних случаях вызывает дальнозоркость, в других — косоглазие. Могут наследоваться дефект выработки одного или нескольких им­муноглобулинов, недостаточность фагоцитарной активности лейко­цитов, дефицит В- или Т-лимфоцитов, а клинически эти дефекты проявляются пестрой картиной предрасположения к инфекцион­ным заболеваниям, снижением иммунной реактивности, аутоаллергией.

Основу наследственного предрасположения нередко составляет гетерозиготное носительство. Известно, что рецессивный патологи­ческий ген проявляет себя болезнью в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном носитель обычно не болен. Повышенную чувствительность к лекарственным препаратам, в основе которых лежат обычно ферментопатии, можно также трак­товать как наследственное предрасположение. Отсутствие контакта с лекарственным препаратом предотвращает развитие лекарствен­ной аллергии.ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ:

Значение. Выявление роли наследственности в происхождении заболевания имеет большое значение для выбора метода лечения данного больного, для прогноза потомства у него и у его родителей.Здесь следует уточнить термин «врожденные заболевания». Он оз­начает только то, что заболевание обнаружено сразу после рожде­ния, а роль генетических факторов в его возникновении еще следует уточнять. Например, врожденный сифилис у ребенка является результатом инфицирования от больной матери в родах и не являет­ся наследственным. Наследственные болезни могут быть врожден­ными (определяются сразу после рождения), но могут проявляться значительно позже.

Все эти вопросы решает медико-генетическая консультация с помощью методов генетического обследования.

Методы. Установление наследственной природы заболевания проводится с помощью демографо-статистического метода, ко­торый заключается в сравнении частоты возникновения заболева­ния в семье больного с частотой этого заболевания в популяции по данным медицинской статистики. Небольшое число членов семьи обычно затрудняет применение этого метода. При подсчетах, одна­ко, можно условно считать больными тех членов семьи, которые клинически здоровы, но лабораторные анализы или функциональ­ные пробы обнаруживают неблагоприятные показатели.После установления наследственной природы заболевания необ­ходимо изучить тип наследования, чтобы определить вероятность повторения его в потомстве. Это решается с помощью генеалогичес­кого метода, т.е. составления родословной.Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наслед­ственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцовые близ­нецы, как известно, генетически абсолютно одинаковы и различие между ними определяется только факторами внешней среды. Двуяйцовые близнецы генетически не более сходны, чем братья и сестры, рожденные в разное время, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы. Цитологические методы. Исследование кариотипа в ядрах делящих­ся клеток, В стадии профазы хромосомы становятся видимыми под микроскопом, а в стадии метафазы отчетливо выявляются их число и морфологические особенности. Кариотип, как правило, исследуют в делящихся клетках костного мозга, но более подходящими для этой Цели являются специально приготовленные культуры из лейкоцитов.Исследование полового хроматина. Половой хроматин в ин­терфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом коли­чество полового хроматина равно их числу минус единица.

Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.Исследование «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно рав­но количеству Х-хромосом минус единица.Биохимические методы. По мере изучения наследственных заболе­ваний появляются новые методы их биохимической идентификации. Ферментопатии устанавливаются путем определения активности фермента или продуктов реакции, катализируемой этим ферментом.В настоящее время разработано несколько экспресс-методов ди­агностики наследственных аномалий обмена веществ при помощи исследования мочи младенца или капли крови, взятой из пятки. Например, фенилкетонурию обнаруживают при помощи реактивно­го карандаша, которым проводят по мокрой пеленке младенца. Ис­следование эритроцитов младенца на наличие фермента, необходи­мого для обмена галактозы, помогает раннему обнаружению галак-тоземии.Экспериментальное моделирование наследственных болезней у жи­вотных. С этой целью выводят мутантные линии животных, имею­щих наследственные дефекты, аналогичные таковым у человека (гемофилия у собак, дефекты губы и неба у мышей, атеросклероз у го­лубей, мышечная дистрофия у хомяков и кур).В связи с тем, что клиницистов не удовлетворяет диагностика на­следственной патологии после рождения, разрабатываются методы диагностики в период внутриутробного развития. Так, при исследо­вании амниотической жидкости (амниоцентез), в которой определя­ют содержание различных продуктов обмена и активность фермен­тов, а в клеточных элементах - половой хроматин и кариотип, мож­но установить около 70 наследственных заболеваний. При об­наружении опасной наследственной патологии беременность мож­но прервать.

2.Действие аутоантител.

НЕДЕСТРУКТИВНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК СО СПЕЦИФИЧЕСКИМИ АНТИТЕЛАМИ:По современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мише­ни и окружающих тканей. Антитела, направлен­ные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, бу­дут подвергаться быстрой интернализации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуноглобулины, остаю­щиеся на клеточной поверхности. Антитела к рецепторам могут ингибировать свя­зывание природного лиганда с рецептором, на­рушать ионный транспорт через рецептор, ус­корять деградацию рецепторов — во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым по­следствием действия антирецепторных антител на клетку является замещение иммуноглобули­ном функций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клиничес­ки при этом наблюдается гиперфункция и/или гиперплазия клеток-мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или ин­дукцию гипертрофических изменений в клетках, не вступающих в митоз. Литические реакции — это цитотоксические реакции, заканчивающиеся разрушением клеток-мишеней. Так, аутоантитела к митохон­дриям запускают литический механизм, окан­чивающийся гибелью печеночных клеток при первичном билиарном циррозе. Аутоантите­ла к цитоскелету и ядерным антигенам гепатоцитов провоцируют их некроз при хрони­ческом активном гепатите. Статические ре­акции — это результат блокады рецепторов ростовых факторов тех или иных клеток, в ре­зультате чего останавливается пролиферация клеток-мишеней, без их прямого разрушения. Тормозные реакции представляют конкурен­тное ингибирование антителами эффекта того или иного биорегулятора за счёт связывания поверхностных и внутриклеточных антигенов, ответственных за запуск какого-либо метабо­лического процесса (транспорт, синтез, распад). Последствия заключаются в торможении того процесса, который антитела мешают де-репрессировать. Рецептор, в комплексе с ан­тителами, может уходить с поверхности клет­ки и разрушаться в лизосомах, как это, веро­ятно, и происходит с Н-холинергическим рецептором при тяжелой миастении.Цитостимулирующие антитела — направ­ленные против ядерных, цитоплазматических или поверхностных антигенов конкурентные синэргисты биорегуляторов, дерепрессирую-щие процессы митоза, синтеза ДНК, транскрип­ции и другие метаболические реакции. Если они стимулируют рост и деление клетки применим термин «регенеративные реакции», а если речь идёт о биосинтетических процессах (например, стероидогенезе) — «активирующие реакции».АУТОИММУНИТЕТ И АУТОАЛЛЕРГИЯ:

Аутоиммунными реакциями называются иммунные реакции, направленные против аутоантигенов. Поскольку далеко не все эндогенные антигены от­носятся к аутоантигенам, то и не все реакции против собственных клеток следует считать аутоим­мунными. К аутоиммунным болезням,относят те формы патологии, при которых аутореактивные имму­ноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выпол­няться следующие критерии: расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или при­сутствуют в большинстве случаев болезни выелен и охарактеризован аутоантиген-мишень.

В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих ау­тоиммунитет, а в экспериментальной медицине - наличие модели болезни на животных, воспроизводимой спонтанным нарушением аутотолерантности или при иммунизации.В данном разделе будет приведено обобщение современных взглядов на физиологические и патологические аспекты аутоиммунитета.

В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения ре­гуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии (аутоиммун­ным заболеваниям)Следует лишь напомнить, что хотя каждый из огромного количества В- и Т-лимфоцитов, постоянно образующихся в костном мозге и тимусе, имеет рецепторы, комплементарные лишь какому-нибудь одному уникальному антигену, однако разные лимфоциты имеют различные рецепторы. Практи­чески каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецеп­тор одного из клонов В и Т-лимфоцитов.Поскольку этот про­цесс,определяющий структуру антиген-специфических участков цепей ре­цепторов лимфоцитов происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные. Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусо и опосредованный антиидио-типическими иммуноглобулинами непрямой супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие не является признаком патологии. Здоровые лица выраба­тывают аутоантитела к внеклеточным антигенам (например, миелину), клет­кам (например, тимоцитам), внутриклеточным анти­генам (например, нативным нуклеогистонам,ДНК).Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточ­ных функций и пролиферации. Ввиду относительно низких титров аутоанти­тел, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелпе-ров, а также быстрого эндоцитоза комплексов антитело-рецептор, эти ау­тоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.В норме нередко проявляются регуляторные эффекты тех аутоантител, которые способны взаимодействовать со специализированными аутоантиге-нами: рецепторами, гормонами, ферментными комплексами.