№32

1.Нар-е кариотипа, хром.болезни

Кариоти́п — совокупность признаков (число, размеры, форма и т.д.) полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, в котором продуцируются половые клетки родителей, кариотип зиготы, образовавшейся при их слиянии, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма обладают одинаковым аномальным кариотипом.Однако нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —, изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции. Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мута­ции в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дис­баланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из круп­ных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, анома­лии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встреча­ется относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, час­тота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложе­ние, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В сома­тических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, ко­гда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеет­ся одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделя-

ся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стади­ях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна.

2.Иммунная защита от инф.Агентов

Иммунная защита от инфекционных агентов и её издержки

Иммунная система в норме достаточно эффективно защищает организм от инфекций или позволяет минимализовать их последствия и ускорить выздоровление. Вместе с тем, не все результаты иммунного ответа на экзогенных возбудителей полезны для орга­низма. Наиболее простые из экзогенных патоге­нов — прионы. Это не содержащие нуклеи­новых кислот доклеточные облигатные па­разиты. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии млекопитающих и человека. Прионы устойчи­вы к кипячению и детергентам. Прионы каким-то, пока неясным образом, вы­зывают дерепрессию гена, с образо­ванием из белка-предшественника устойчивых к протеолизу молекул, на основе которых, в так называемой реакции ядрообразующей белко­вой полимеризации, формируется амилоид.Происходит отложение амилоидных бля­шек в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом.В частности, прионы вызывают болезнь скрепи у овец, коровье бешенство и челове­ческие недуги —болезнь куру.Для прионопатий характерны очень длительный инкубацион­ный период с последующим быстрым прогрессированием (атаксией, миоклонусом, деменцией) и смертью. Характерно, что иммун­ная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, с чем и связано дли­тельное бессимптомное течение прионовых заболеваний. Следующий класс патогенов—вирусы вы­зывает эффективный иммунный ответ в раз­нообразных формах. В местах внедрения в слизистые и кожу вирусы атакуются иммуно­глобулином А и интерферонами, в фазе вирусемии возбуждают цитокиновый ответ и под­вергаются действию циркулирующих имму­ноглобулинов, а клетки органов-мишеней,заражённые вирусом, экспрессируют вирус­ные антигены и неоантигены, индуцирован­ные вирусом, и служат объектом воздействия цитотоксических Т-клеток, нормальных кил­леров, антителозависимых К-клеток, а также комплемента и фагоцитоза. Нейтрализация вирусов антителами мо­жет привести к появлению персистирующей фракции вируса или к иммунокомплексным заболеваниям. Вирусы, могут быть поликлональными активаторами лимфоцитов, что также способствует неточной и избыточ­ной работе иммунной системы, провоцируя синдром системного действия цитокинов и аутоиммунные поражения (например, при инфекционном мононуклеозе).Иммунный ответ при бактериальных ин­фекциях хорошо изучен. В начальную стадию бактериальных инфекций, еще до развития первичного иммунного ответа, действуют многие преиммунные факторы защиты, осно­ванные на неиммунологическом распознава­нии компонентов бактерий и на неспецифи­ческих барьерных механизмах.

Еще до развития иммунного ответа про­исходит распознавание некоторых компонен­тов бактерий защитными эффекторами. Это выражается в запуске нескольких эффекторных механизмв.Бактериальные липополисахариды активи­руют альтернативный путь комплемента. ЛПС- чувствительные рецепторы макро­фагов и эндотелия, а также рецепторы формилметиониновых пептидов и факторов комп­лемента, после действия на них этих лигандов, вызывают активацию сторожевой полисисте­мы крови, фагоцитоза и выработку цитоки­нов острой фазы. Начинает формироваться лихорадка. Белки острой фазы (С-реактив-ный протеин, лактоферрин и другие) оказы­вают бактерицидное действие и ограничива­ют доступность ростовых факторов для бак­терий. Следующая «линия обороны» — ускорен­ные Т-независимые иммунные ответы на ЛПС, маннаны и антигены жгутиков бактерий. Хотя они ограничиваются синтезом IgM и не очень интенсивны, но способствуют раннему ограничению распространения инфекции и фагоцитозу патогенов. Наконец, развивается специфический им­мунный ответ.Циркулирующие иммуноглобулины могут обеспечивать следующие формы антибакте­риальной защиты: Нейтрализацию бактериальных токсинов, например, столбнячного; Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз;Блокаду бактериальных рецепторов росто­вых факторов, например железосвязывающих белков;Нивелировку эффекта бактериальных ре­пеллентов фагоцитов;Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий; Литический эффект через комплемент; Блокаду подвижности бактериальных ор­ганоидов движения; Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответ­ствующих адгезивных молекул; Механизмы иммунной защиты от бактерий несовершенны и часто становятся источником вторичных повреждений. иммунитет против поверхностных микозов, в основном обеспечивается клеточными механизмами, в частности, лимфоцитарным киллингом зара­жённых клеток и антителоопосредованной макрофагальной цитотоксичностью против гриб­ков. При глубоких микозах большое значение имеет гранулоцитарный фагоцитоз и активация дефензинов. Персистирование грибков на коже и, особенно, слизистых внутренних орга­нов, в частности, в бронхах и лёгких, ведет к подострым и хроническим иммунокомплекс-ным процессам и ГЗТ.Паразиты — простейшие и черви. Иммунный ответ на клетки простейших базируется, в основном, на клеточных механиз­мах. Клеточные эффекторы поражают интрацеллюлярных паразитов. Антителоопосредованная клеточная цитотоксичность и опсонинзависимый фагоцитоз с участием IgM и IgG, лидируют в обеспече­нии защиты от экстрацеллюлярных форм па­разитов. Иммуноглобулины могут блокировать внутриклеточную пенетрацию простейших через специальные рецепто­ры, занимая их или опосредовать комплемент-зависимый лизис клеток Protozoa. Роль фагоцитоза при антинротозойном иммунитете неоднозначна. С одной стороны, макрофагальный иммунозависимый фагоци­тоз может быть важным фактором санации, поэтому при всех протозоонозах имеется тен­денция к моноцитозу и увеличение печени и селезёнки. С другой стороны, многие простей­шие выживают в фагоцитах, ингибируя литические стадии фагоцитоза или избегая их. Это ведёт к персистированию инфекции и формирова­нию гранулём. Цитокины повышают способ­ность макрофагов завершать фагоцитоз про­стейших. Но их избыток ведет при протозооиозе к затяжному ответу острой фазы и лихорадке и оборачивается кахексией.Иммунитет против паразитических червей отличается преобладанием участия Т-хелпе­ров второго типа, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, он обязательно приводит к активации IgE-зави-симых механизмов и участию в цитотоксических антипаразитарных эффектах эозинофилов и базофилов. Анафилаксия не является един­ственным способом гуморальной противогельминтной защиты. Помимо макрофагов придают большое значение тромбоцитам. Особая роль слизистых мастоцитов в защите от гельмин­тов связана с тем, что их продукты способ­ствуют секреции слизи, улавливающей пара­зитов и отслойке эпителия слизистых вместе с иммобилизованными глистами.ВИЧ-ИНФЕКЦИЯПервые научные сообщения о случаях ВИЧ-инфекции появились в США в 1981 году, речь шла о пяти гомосексуалистах из Кали­форнии, двое из которых умерли от пневмоцистной пневмонии, и о 26 наблюдениях сар­комы Капоши у гомосексуалистов Нью-Йор­ка и Лос-Анджелеса.

Синдром приобретённого вирусного иммунодефщита человека (СПИД) передаётся половым путём, причём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически - даже при оральных по­ловых контактах. Этому способствуют трав­мы и эрозии слизистых. Инфекция может быть передана трансмиссивно через кровь и все ее продукты, кроме иммуноглобулинов, альбуми­на и антитромбина, а также с трансплантата­ми и спермой при искусственном осеменении. Риск заражения при случайном уколе иглой, контаминированной кровью инфицированно­го человека, оценивается как 3 шанса из 1 000. Доказана воз­можность перорального заражения при груд­ном вскармливании через молозиво и мате­ринское молоко. СПИД вызывает РНК-вирус (ВИЧ) из се­мейства ретровирусов, подсемейство лентиви-русов. ВИЧ-1, В 1986 г. обнаружен другой возбудитель ВИЧ-2, име­ющий 40% гомологию с первым.Стадия инкубации (стадия 1) протекает от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител (от 3 недель до 3 месяцев, но в единичных случаях может затягиваться и до года). В свою очередь стадия первичных проявлений (стадия 2) имеет дополнительный набор характеристик: острая инфекция (2"А"), бессимптомная инфекция (2"Б"), персистирующая генерализованная лимфаденопатия (увеличение не менее двух лимфоузлов в двух разных группах, исключая паховые лим-фоузлы, у взрослых до размера более 1 см, у детей - более 0,5 см в диаметре сохра-няющиеся в течение не менее 3 месяцев) (2"В"). В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов, которое иногда сопровождается развитием клинических проявлений вторичных заболеваний (кандидозы, герпетическая инфекция). Эти проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны и хорошо поддаются терапии (лечению). Обычно продолжительность стадии острой инфекции составляет 2-3 недели, после чего заболевание переходит в одну из двух других фаз стадии первичных проявлений - бессимптомную инфекцию (характерно отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания) или персистирующую генерализованную лимфаденопатию. По мере прогрессирования заболевания у пациентов начинают выявляться клинические симптомы, свидетельствующие об углублении поражения иммунной системы, что характеризует переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний (стадия 3). Стадия 3"А" обычно начинает развиваться через 3-5 лет от момента заражения. Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. На стадии 3"Б" (через 5-7 лет от момента заражения) кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Стадия 3"В" (через 7--10 лет) характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни, вторичных заболеваний, их генерализованным (общим) характером, поражением центральной нервной системы. В терминальной (окончательной) стадии (стадия 4) ВИЧ-инфекции имеющиеся у больных пораже-ния органов и систем носят необратимое течение, одно заболевание сменяет другое. Даже адекватная терапия вторичных заболеваний малоэффективна, и больной погибает в течение нескольких месяцев. Приведенные сроки развития стадии болезни носят усредненный характер. В ряде случаев заболевание развивается более быстро и уже через 2-3 года переходит в терминальную стадию. Обратная транскиптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет ко­пии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация заражённых лимфоцитов и макрофагов способствует син­тезу и сборке компонентов новых вирионов.В начале патогенеза болезни следует фаза острой вирусемии, которая сопровождается освобождением лимфокинов и активацией клеток иммунной системы и напоминает по проявлениям мононуклеоз. В результате интрацеллюлярного проникновения вирус оказы­вается внутри АПК и лимфоцитов в лимфоидных органах, где продолжает размножать. Лишенные Т-хелперской помощи, В-лим-фоциты снижают свой стимулированный ответ на антигены, но проявляют повышенную спон­танную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. Результатом этого является продукция аутоантител, избытка IgM низкой аффинности и ИЛ-6, а также ФНО. Вследствие действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию, полинейропатии.