патшиз / Билеты по билетам патшиз / Билет 43

При спру их усвоение резко падает. Полагают, что при некоторых формах данного заболевания может иметь место пер­вичный дефект гидролаз, необходимых для мембранного пищеварения предшественни­ков абсорбируемого фолацина. Порочным кругом в развитии спру считается вторичное нарушение регенерации кишечного эпите­лия при отсутствии всасывания фолацина, которое дополнительно ограничивает по­ступление фолиевой кислоты в организм. Различные формы спру, особенно, тропичес­кие, рассматриваются как состояния, клини­ка которых, главным образом, определяется фолациновым гиповитаминозом.

Всасывание фолацина снижается у алко­голиков под действием этанола, а также при приеме ряда лекарств (фенитоина, барбиту­ратов). Кислые пищевые продукты понижают абсорбцию фолатов. В целом, по при­чине крайней неустойчивости к кулинар­ной обработке и плохого всасывания, сбалансированный рацион содержит не бо­лее 2/3 от суточной потребности в фолацине, которая составляет у взрослого человека до 400 мкг/100 г. Остальное дополняет микро­флора кишечника. Беременность, кормление грудью и другие состояния напряжённой адаптации характеризуются очень значитель­ным повышением потребности в данном ви­тамине и соответствующим возрастанием степени риска гиповитаминоза. Повышены потери фолатов у лиц с экзоэритроцитарными гемолитическими анемиями, когда внутриэритроцитарная фолиевая кислота оказы­вается в плазме и выводится с мочой, а так­же у больных шелушащимися кожными заболеваниями. Гемобластозы и злокаче­ственные опухоли тоже сильно увеличивают потребности в фолацине. Наконец, фолацин теряется при гемодиализе.

Запасы фолатов в организме сосредото­чены в печени и почках и приближаются к 5—20 мг, что оттягивает начало клинически явного гиповитаминоза на несколько меся­цев после момента, когда поступление фолацина становится неадекватным. Заболевания печени повышают скорость развития фолатной недостаточности. При поступле­нии в клетку данная форма витамина пре­вращается в деметилированную при участии витамина В₁₂. Если этого не происходит, клетки будут легко терять фолат, так как полиглутаминированию и сохранению в интрацеллюлярном отсеке подвергается только тетрагидрофолат. Именно поэтому при гипо­витаминозе В_|2 развивается и нарушение ис­пользования клетками фолацина (см. ниже). Метаболическая роль фолацина крайне важна. Витамин активен в форме тетрагидро-фолата, который возникает из дигидрофола-та при действии дигидрофолатредуктазы. Наследственный дефект этого фермента ве­дет к стойкой мегалобластической анемии. Тетрагидрофолат — это кофермент, содей­ствующий включению одноуглеродных фраг­ментов (метильной, формильной, метилено-вой групп) из серина и дериватов гистидина в различные соединения. Важнейшим аспек­том этой функции является участие фолат-зависимых ферментов в синтезе пуринов, а также пиримидинового азотистого основа­ния тимина (см. выше «Патофизиология нуклеинового метаболизма»). Фермент тимидилатсинтетаза превращает дезоксиури-дил-монофосфат в дезокситимид ил-монофос­фат. При этом тетрагидрофолат окисляется в дигидрофолат и нуждается в восстановлении. Если имеется гиповитаминоз по фолацину, уридилаты не превращаются в тимидилаты. Синтез РНК при этом существенно не стра­дает. Но в ДНКтиминовые нуклеотиды пере­стают включаться и частично заменяются на уридиновые. Образуется аномальная легко фрагментируемая ДНК. Кроме того, синтез ДНК резко замедляется. Это ведет к наруше­нию клеточного цикла быстро пролифериру-ющих клеток, в частности, гемопоэтических и эпителиальных. Данные звенья патогенеза и формируют картину фолат-дефицитных состояний. Из-за замедления клеточного цикла эритроидные предшественники реже делятся и дают меньше красных кровяных клеток. Они дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Формируется ядер­но- цитоплазматическая асинхрония. Полу­чаются мегалобласты и мегалоциты, имею­щие повышенный цветовой показатель, но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Развивается гипорегенератор-ная гиперхромная мегалобластическая ане­мия. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к тромбоцитопении и лейкопении со сдвигом ядерной формулы гранулоцитов вправо и гиперсегментацией их ядер. Устой­чивость мегалоцитов к гемолизу понижена, в связи с чем мегалобластические состояния могут даже сопровождаться гипербилируби-немией, хотя усиленный гемолиз и не служит главным механизмом данных анемий.

Нарушается и пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, гунтеровским глосситом (сухой красный «лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атро-фическими или эрозивными гастритом и эн­теритом. Вследствие этого бывает ахлоргид-рия, поносы (реже — запоры), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение за­живления ран, развивается иммунодефицит, возможно оживление хронических инфек­ций и субфебрилитет. Фолин-зависимые ферменты участвуют в синтезе серина и вали-на. Тетрагидрофолат необходим и для синте­за (путём метилирования гомоцистеина) ме-тионина, а также для катаболизма гистидина. При нехватке фолацина накапливается про­межуточный продукт катаболизма последне­го — форминоглутаминовая кислота, опреде­ление которой в моче обладает диагностичес­ким значением для дифференцировки между фолациновым и кобаламиновым дефицита­ми. Дефицит фолацина может приводить к вторичной гомоцистеинурии и нехватке не­заменимой аминокислоты метионина, что способствует атеросклерозу и стеатозу пече-ни, понижает функцию надпочечников.

Лабораторные признаки фолацинового дефицита включают также снижение уров­ня фолацина плазмы (в норме 6-15 нг/мл) и фолацина эритроцитов (в норме 150— 600 нг/мл эритроцитарной массы). Если причиной фолацинового дефицита служат гемобластозы и печеночная недоста­точность, то уровень фолатов в плазме часто нормален, несмотря на дефицит фолацина в тканях.

Важным дифференциально-диагности­ческим признаком, присутствующим (хотя и не всегда) при кобаламиновом дефиците и практически отсутствующим при фолацино­вой недостаточности, служит демиелинизи-рующая полинейропатия.

Известно множество антивитаминов фо-лиевой и парааминобензойной кислот, кото­рые широко применяются в химиотерапии. Они могут вызывать клинически выражен­ный фолациновый гиповитаминоз. Это, прежде всего, цитостатики (аминоптерин, аметоптерин, и особенно — метотрексат). Данные лекарства ингибируют дигидрофо-латредуктазу. Более слабое аналогичное дей­ствие оказывают триметоприм, пентамидин, пириметамин, триамтерен. Сульфанилами­ды тормозят у бактерий- синтез фолацина из парааминобензойной кислоты, на чем осно­ван их лечебный эффект. Но это же свойство создает риск дисбактериоза и фолациновой недостаточности при сульфаниламидной терапии. Для преодоления токсичности анта­гонистов тетрагидрофолат-редуктазы пользу­ются фолиновой кислотой (лейковорином).

Гиповитаминоз В₁₂ - Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачественную анемию с увеличе­нием диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гаст­ритом с атрофией слизистой желудка. В XX столетии Дж. X. Уиппл показал, что введение печени в рацион собак с мегалобластически-ми анемиями приводит к стимуляции крове­творения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластичес-ких состояний у человека большими количе­ствами печени. Однако, диетотерапия пече­нью оставалась неэффективной при анемии Аддисона-Бирмера. В связи с этим, В. Кэстл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фактора пищи и внут­реннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответствен­ный за лечебный эффект печени при мега-лобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Кас-ла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму — кобаламин. Веще­ство получило название витамин В₁₂. В ани-он-замещённой форме цианкобаламина он стал использоваться в фармакотерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфут-Ход-жкин удалось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина (рис. 79), используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался кобальт-содержа-щим геминоподобным соединением (моле­кулярной массой 1356 Д). Позже выяснили и природу внутреннего антианемического фак­тора Кэстла. Это был гексозамин-содержащий мукопротеин обкладочных клеток сли­зистой желудка, образующий с внешним фактором комплекс, защищающий его раз­рушения в кишечнике. Лишь в составе тако­го комплекса В₁₂ эффективно всасывается в тонком кишечнике с помощью специально­го рецептора. В Скандинавии описано ред­кое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание — болезнь Имерслунда- Грэсбека, при котором сильно ограничено кишечное всасывание витамина В_]2 из-за дефекта дан­ного кишечного рецептора и имеется проте-инурия. Описаны и единичные наблюдения мегалобластической анемии, связанной с на­следственным дефектом самого внутреннего фактора Кэстла.

В 90-е годы, при решающем вкладе авст­ралийского патолога Б.Х. Тоха, было уста­новлено, что злокачественная анемия Адди­сона-Бирмера — аутоиммунное расстройство, вызванное аутоантителами к компонентам водородного насоса и гастринового рецепто­ра обкладочных клеток слизистой желудка, а также, у ряда больных — аутоантителами против внутреннего фактора Кастла. Именно поэтому пероральная терапия печенью у таких больных не да­вала эффекта. Однако, позже оказалось, что при сверхвысоких концентрациях витамина В_|2 в кишечнике и суточной дозе от 200 мкг он всасывается и без внутреннего фактора Кэстла.

Кобаламин — уникальное соединение, не образуемое ни животными, ни высшими растениями. Лишь микроорганизмы спо­собны к созданию его молекул. В связи с этим, высоким содержанием витамина В₁₂ отличаются весьма неаппетитные субстан­ции — осадок сточных вод (50 мкг/г), речной ил (3 мкг/г), отходы производства антибио­тиков и навоз (0,1 мкг/г). Микрофлора кишечника человека синте­зирует витамин В₁₂при наличии витамина PR Высшие растения накапливают сравнитель­но немного витамина, а животные — гораздо больше. Ценными источниками витамина являются печень (90—150 мкг/100 г), почки (20-50), рыба (11-15, особенно, пикша и сельдь), мясо (2-8). Человеку необходимо в день не более 2-3 мкг витамина В₁₂. Витамин устойчив к термообработке пищи, но разла­гается на свету. Достоверно доказана этио­логическая роль строгого вегетарианства в возникновении гиповитаминоза В₁₂. К этио­логии данного нарушения самое прямое от­ношение имеют и гельминтозы, так как мно­гие паразитические черви избирательно аб­сорбируют витамин В_|2. Особенно, этим отличаются широкий лентец и анкилостома. Всасывание витамина страдает при энтери­тах, в том числе спру, резекции кишечника и действии таких лекарств, как неомицин, па-рааминосалициловая кислота и колхицин.

После всасывания витамин поступает в портальный кровоток в комплексе с транско-баламином II (35 кД) и проникает в гепатоци-ты, причём, по некоторым данным, и в этом процессе участвует гастромукопротеин или его фрагменты. В печени витамин депониру­ется, причём в настолько существенных ко­личествах, что даже после тотальной резек­ции желудка первые признаки явной мега-лобластической анемии отмечаются при обычной диете лишь через 3-4 года. По-ви­димому, в печени депонируемый витамин прочно связан с траискобаламином 1(121 кД). Этот же комплекс проникает в кровь и пере­носится плазмой. При аутосомно-репессив-ном наследственном дефиците транскобала-мина II развиваются мегалобластическая ане­мия, лейкопения и иммунодефицит (см. т. I, с. 480-481). При нехватке транскобаламина 1 гематологических аномалий не отмечено. Существует и транс кобал амин III, как пола­гают, участвующий вместе с остальными транспортерами витамина в предупреждении потерь кобал амина.

Активными формами витамина В₁₂ в орга­низме человека служат метилкобаламин и аденозилкобаламин. Первый необходим для мети­лирования гомоцистеина в метионин. Тор­можение этой реакции при гиповитаминозе В,₂ имеет весьма фатальные для метаболизма последствия. Нехватка метионина затруд­няет образование холина, а значит — фос-фолипидов, и экскрецию липопротеидов печенью. Избыток гомоцистеина может способствовать развитию атеросклероза (см. выше). Но главное, перестает деметили-роваться ⁵-метилтетрагидрофолиевая кис­лота и нарушается ее превращение в тетра-гидрофолат, удерживающийся внутри кле­ток. Поэтому, данный метаболит теряется из клеток и, несмотря на достаточное количе­ство фолата и тетрагидрофолата в крови, тка­ни испытывают гиповитаминоз по фолацину. Вот почему, основой клинической картины гиповитаминоза В₁₂, как и при фолациновой недостаточности, служат проявления мега-лобластического кроветворения. По этой же причине фолацин и кобаламин являются си-нергистами, а большие дозы фолацнна эф­фективны при гиповитаминозе В₁₂. Так как фолацин необходим в синтезе пиримидино-вых и пуриновых нуклеотидов не только ге-мопоэтическим клеткам, а всем клеткам организма, в первую очередь, быстро проли-ферирующим, то проявления авитаминоза В₎₂, как и нехватки фолиевой кислоты, со­провождаются характерными изменениями эпителия ЖКТ и торможением его пролифе­рации. Нарушение реэпителизации ведет к эрозиям и, на фоне лейкопении, — к язвен­но-некротическому синдрому, поражающе­му слизистые рта, пищевода, желудка, но особенно, кишечника (см. выше).

Второй из активных коферментов — аде­нозилкобаламин — катализирует реакцию превращения метилмалонил-КоА в сукци-нил-КоА. При срыве этого процесса накап­ливается избыток метилмалоновой кислоты, выделяемой с мочой, что отличает гиповита­миноз В_|2 от фолациновой недостаточности. Метил малоновая и пропионовая кислота, которые находятся в организме в избыточ­ных количествах, переходят в жирные кисло­ты с нефизиологическим нечётным числом углеродных атомов в скелете. Эти метаболи­ты, включаясь в липиды нейронов, вызыва­ют жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон. Допол­нительное значение в патогенезе неврологи­ческих нарушений при данном авитаминозе имеет нарушение образования ацетил холи на из-за холиновой недостаточности.

В последнее время установлено, что разру­шению кобал амина в организме способствует закись азота. При однократном наркозе за­кисью азота не развивается дефицита этого витамина, но пролонгированные курсы, на­пример, при лечении столбняка, могут при­водить к мегалобластической анемии. При курении ускоряется инактивация витамина В₎₂, причём возможно даже клиническое проявление недостаточного действия данно­го витамина у заядлых курильщиков.