Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Ф и б р и н о л и т и ч е с к а я с и с т е м а . В крови имеется определенная группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого обра­ зования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина).

Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название толь­ ко потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоян­ но присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним от­ носятся антиплазмин и а2 -макроглобулин, причем основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 % активного плазмина.

В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие ак­ тиваторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активато­ ров плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последне­ го из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3).

488

Т р о м б о ц и т ы . Наименьшие безъядерные клеточные формирова­ ния крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x101 2 — 40х101 2 /л.

Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвер­ гаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену, микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стек­ лу. Это явление получило название адгезии.

Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гликопротеида тромбоцитарной оболочки в Ы Ь и фактора Виллебранда, белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-факто- ра VIII.

Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что полу­ чило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — в Ы ! Ь и III а. В про­ цессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружаю­ щую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагуляции. Этот феномен получил название

Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальней­ шей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии — повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию.

Эндотелий сосудов. Выяснено, что эндотелиальные клетки сосу­ дов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисосудистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов, кактромбоксанТх-А2 и простациклин Рд-12, регулирующихтромбоцитарные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плаз­ миногена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда,

489

тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процес­ сах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируе­ мы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формирова­ нии тромбозов, так и при повышении кровоточивости.

Современные представления о физиологической гемокоагуля­ ции. Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибринообразования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера, фибринопептид-А, (3-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и неко­ торые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоа­ гуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого явления? Существует предположение о том, что непрерывное функцио­ нирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возни­ кающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фибринообразование необходимо для того, чтобы обеспечивать клетки важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, об­ разование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно имеет место, и осуществляется это следующим образом.

После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажив­ шиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбо­ цитов lb и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их по­ верхности. Активированные гликопротеиды lib—Ша обеспечивают объе­ динение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоцитарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серотонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков, обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования фибриновой сети хорошо известен.

1.Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним ком­ плекс, в котором фактор VII уже становится активным.

2.Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X.

3.Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фосфолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина.

4.Тромбин в небольших количествах способствует активации факто­ ров VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xla.

5.Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверх­ ности которых осуществляется взаимодействие активного фактора IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб­ рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и ук­ репляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активи­ руемым тромбином.

490

Рис. 20.1. Схема реакций, следующих за активацией факторов X и IX комплексом TF-Vlta.

Она отражает комбинированное влияние факторов на конечное образование тромбина. Необходимо отметить, что малое количество тромбина, формируемое комплексом TF-Vlla, достаточно для активации тромбоцитов, кофакторов, а также фактора X!. Затем фактор XIa способствует большему образованию фактора IXa из фактора !Х, усиливая тем самым гененерацию тромбина

TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; VWF — фактор Виллебранда; TF — тканевый фактор; Xa, Vila, Xla и пр. — активированные факторы свертывания

6.Тромбоцитарный актомиозиноподобный белок ретрактозим обес­ печивает консолидацию тромбоцитарно-фибринового сгустка и ге­ мостаз.

7.Избыток образования фибрина ограничивается механизмом фибринолиза, который протекает внутри самого сгустка, так как именно

там создаются благоприятные условия для контакта плазминогена с его активатором при отсутствии его ингибиторов.

При этом, конечно, следует иметь в виду постоянное действие ан­ тикоагулянтов. И антитромбин, и протеины С и S, так же как и ингибитор пути тканевого фактора, работают постоянно и регулируют образование необходимого для организма количества фибрина (см. рис. 20.1).

Нарушения, возникающие при недостаточном образовании фибри­ на или при неполноценности функционирования тромбоцитарного звена гемостаза, так же как и при избыточной активности плазмина или непол­ ноценности функционирования компонентов сосудистой стенки, приво­ дят к нарушению процесса гемостаза в целом. Это и является основными механизмами развития феномена кровоточивости. Напротив, избыточ­ ное формирование фибрина вследствие неполноценности антикоагулян-

491

тов или слабости фибринолитического звена наряду с дефектами сосу­ дистой стенки становится причиной избыточного внутрисосудистого свер­ тывания крови, которое может приводить к нарушению проходимости сосудов или полной их окклюзии тромботическими массами — развитию феномена тромбоза с соответствующими последствиями. Иногда наблю­ даются сочетания тромботических и геморрагических проявлений.

Таким образом, при нарушении функционирования системы гемо­ коагуляции различаются следующие синдромы: геморрагический, тромботический и тромбогеморрагический, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

20-2. Геморрагические синдромы

Геморрагический синдром — патологическое состояние, характе­ ризующееся избыточной кровоточивостью.

Патогенетическая классификация геморрагии. 1. Дефект тромбоцитарного звена:

•количественный — тромбоцитопении;

•качественный — тромбоцитопатии;

•смешанный.

2. Дефект прокоагулянтного звена — дефект фибринообразования:

•количественный дефект факторов свертывания крови (недоста­ ток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI);

•дефект структуры молекулы факторов свертывания крови;

•наличие ингибиторов факторов свертывания.

3. Избыточная активность фибринолиза:

•экзогенного происхождения;

•эндогенного происхождения.

4. Дефект сосудистой стенки.

5.Комбинированный дефект компонентов гемостаза.

Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тром­ боцитарного звена. В норме количество тромбоцитов должно быть в пределах 2,0—4,0x101 2 /л.

Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно количества тромбоцитов в пределах 30 ООО в 1 мм3 . Некоторые авторы полагают, что даже меньшее количество полноценных тромбоцитов (15 ООО и даже 10 ООО в 1 мм3) способно обеспечить полноценный гемо­ стаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых иден­ тифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал Верльгоф еще в XVIII в. задолго дс того, как были обнаружены сами тром­ боциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопе­ нии (табл. 20.4).

492

493

Тромбоцитопатии — тромбоцитарные дисфункции. Нарушение

втромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности. Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособно­ стью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высво­ бождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхнос­ ти, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоци­ тарного звена получили название тромбоцитопатии. Первая тромбоцитопатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбо­ цитопатии. Существует несколько подходов к их классифицированию. Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбоцитарных функций.

494

Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы рас­ стройства:

Нарушения адгезии:

•дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в соче­ тании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбо­ цитами);

•псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на немультимерные белки Виллебранда) и др.;

Нарушения агрегации:

•болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллаге­ ном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов ИЬ—Ша;

•дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопроте­ ида 1а);

•дефект аггрегации в ответ на тромбин, дефект агрегации вследствие нарушений коллагена (тип IV, III —синдромы Эй- лерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза).

• первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембра­ ны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секре­ ции и нормальном времени кровотечения;

Нарушения реакции высвобождения:

•дефект плотных телец (нарушение высвобождения адеминнуклеотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидоновой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина);

•синдром серыхтромбоцитов — (отсутствие а-гранул, содержа­ щих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.)

Нарушения ретракции:

•тромбастения Гланцмана;

Сочетанные нарушения функций:

• синдром Херманского—Пудлака — дефект высвобождения из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном мозге;

•синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоцитопатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрега­ ции на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом;

•аномалия Мэя—Хегглина — гигантские тромбоциты, тромбо­ цитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями;

•синдром Чедиака-—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плот­ ных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пиг­ ментации (волосы, кожа, сетчатка);

•ТАЯ-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных телец).

495

Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными де­ фектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях с применением аппарата «сердце—легкие» и др.

Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного звена независимо от патогенетического механизма клинически проявля­ ются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровоте­ чения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые

икишечные кровотечения.

Геморрагии при нарушениях образования фибрина. Дефект прокоагулянтного звена. Дефект каждого из факторов прокоагулянтного з^ена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но так­ же при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вслед­ ствие формирования дефектной молекулярной структуры.

Описаны геморрагические состояния при недостаточности следую­ щих факторов свертывания крови: I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, кининогена высокой молекулярной массы, Са2+ и тканевого фактора точно не известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует кор­ рекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими яв­ лениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из 4000—20 ООО человек. В 5—10 раз реже отмечается другая патология, обус­ ловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Прояв­ ления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образова­ нием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны слу­ чаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки.

При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотече­ ния, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки ге­ матурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их ин­ тенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывает­ ся предложение называть любое из дефектов фибринообразования ге­ мофилией, что не лишено смысла.

Геморрагический синдром при избыточной фибринолитической активности. Часто причиной этих расстройств является усиление фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при прове­ дении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолитических кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за актив­ ным плазмином со стороны а2 -антиплазмина. Последний может быть как сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфибринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина.

496

Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноцен­ ность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обус­ ловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеангиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиаль­ ных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны. Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные сосуды, и сопровождаются кровотечениями.

Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механиз­ ма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенера­ тивных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплази­ ей эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосуди­ стые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболе­ ваниях—анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васкулитах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.).

Геморрагические с и н д р о м ы , вызываемые сочетанием не­ скольких дефектов гемокоагуляции. Наиболее часто такие геморра­ гии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у па­ циентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертыва­ ния крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременноу многих из них имеет место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо от­ носить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Вилле­ бранда. В основе ее лежит дефицит специфического протеина, называе­ мого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны, он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структура­ ми за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом 1Ь и суб­ эндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает ста­ бильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образова­ ния фибрина, а также с кровоточивостью, характерной для дефектов тромбоцитарного звена.

20-3- Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром

Тромботический синдром, или синдромы, — патологические состо­ яния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным фор­ мированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фиб­ рина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств

497