Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

личительных признаков и являются морфологически нераспознаваемы­ ми. Однако все они способны формировать колонии подобных себе кле­ ток как in vivo, так и in vitro, получив название «колониеобразующих еди­ ниц — КОЕ».

На основании анализа клеточного состава и численности клеток в колонии делается вывод о количестве делений, временных параметрах клеточного цикла и количестве каждого из видов морфологически не рас­ познаваемых клеток клонируемой популяции. На сегодня известно, что до появления зрелой клетки крови в эритроидном ряду происходит до 12 делений, 9 из которых приходятся на морфологически не распознавае­ мые клетки. В гранулоцитарном ряду также происходит 10 делений, и лишь 4 последних осуществляются морфологически распознаваемыми клет­ ками. Аналогичная картина наблюдается и при формировании моноцита и тромбоцита. Продолжительность клеточного цикла различных клеток крови колеблется от 13 ч для эритробласта до 116 ч для миелобласта.

Продолжительность существования различных клеток в кровотоке также различна, колеблясь от 120 сут для эритроцитов до 7—12 ч для зре­ лых нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Тромбоциты, образующи­ еся из цитоплазмы мегакариоцитов путем отшнуровки, живут в крови до 10 сут. После достижения зрелости почти все клетки крови перед тем, как попасть в кровоток, некоторое время находятся в костном мозге. Приме­ чательно, что многие из них там и разрушаются, не достигнув крови. Ги­ бель нейтрофилов в костном мозге составляет около 90 %. Недостаточно точно известно время жизни клеток крови после того, как они попадают в ткани. Моноциты там даже продолжают развиваться, превращаясь в мак­ рофаги, в виде которых функционируют еще неопределенное время. На современном этапе достаточно много известно о том, каким образом осуществляется регуляция отдельных фаз развития клеток крови. Клеточ­ ный цикл находится под контролем генов и регулируется как на транс­ крипционном, так и на посттрансляционном уровне.

Существенную роль в формировании сигнальной информации иг­ рают процессы фосфорилирования и дефосфорилирования специфичес­ ких аминокислотных остатков. В норме стадия митоза (М) и стадия син­ теза ДНК-пролиферирующих соматических клеток (S-фаза) разделены премитотической и постсинтетической стадиями интерфазы — G1 и G2. Границы стадий четко фиксируются в точках M/G1, G1/S и G2/M. Наибо­ лее полно изучен генетический контроль перехода клетки из поздней ин­ терфазы G2 в митоз (рис. 19.1). Гены контроля клеточного деления функ­ ционируют, кооперируясь друг с другом. Их транскрипты — белки с молекулярной массой от 13 до 115 кД фазово-специфически модифици­ руются в клеточном цикле, фосфорилируясь рядом киназ и дефосфорилируясь фосфатазами. Они определяют размеры клеток в митозе, коор­ динируя их рост. Фаза митоза контролируется специфическим белковым комплексом размерами 220—250 кД, получившего название М-киназы. Субстратами этого фермента являются такие белки, как c-src, bcl-2, RB1 -

458

Рис. 19.1. Клеточный (митотический) цикл пролиферирующих соматических клеток.

с-аЫ, р-53, а также круп­ ные ядрышковые белки — нуклеолин, нуклеофозмин

и фибриллярин. Модифи­ кация генетических факто­

ров транскрипции может

нарушать дифференци -

ровку клеток и создавать базу для их злокачествен­

ной трансформации.

Патологическими от­ клонен ия ми в системе

крови считаются увеличе­

ние или уменьшение ко­ личественного состава от­

дельных клеток крови, а также изменения их соотношения относительно

друг друга или же изменения их формы.

Отклонением от нормы считается также стойкое появление в пери­

ферической крови таких клеток, которые там отсутствуют, но которые по­

стоянно можно обнаружить в костном мозге. С целью лучшего анализа перечисленной патологии принято рассматривать отклонения в отдель­

ных ростках кроветворения раздельно друг от друга.

19.2.Патология красной крови

Внорме поддерживается постоянство морфологического и биохи­ мического состава крови. Эритроциты, как и все живые клетки, подвер­

жены старению и гибели, поэтому для поддержания эритроцитарного баланса необходимо постоянное образование новых эритроцитов.

Активность процесса размножения и созревания клеток красной крови определяется содержанием в крови эритропоэтинов. Эритропоэтины усиливают процессы деления и созревания эритроидных клеток ко­

стного мозга, а также стимулируют захват этими клетками железа. Клеткой-предшественницей зрелого безъядерного эритроцита яв­

ляется ретикулоцит. Название этой клетки происходит от содержащейся

в ней сетчатой субстанции, представляющей собой конгломерат рибосо-

мальных белков, выявляемых как артефакт при суправитальной окраске

этих клеток специальным красителем. В норме содержание ретикулоцитов в периферической крови — 0,2—1,2 % ( 2 — 1 2 % 0 ) . Подсчет числа этих клеток в крови имеет важное диагностическое значение при оценке функ-

459

ции костномозгового кроветворения. Активная регенерация костного мозга сопровождается увеличением содержания ретикулоцитов в крови (ретикулоцитозом), гипо- и арегенераторные состояния — снижением их содержания (ретикулоцитопения) вплоть до полного исчезновения из кро­ ви. До 10—15 % эритроцитов гибнет в костном мозге.

1 9 . 2 . 1 . Анемии

Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением (по срав­ нению с нормой) количества эритроцитов или гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Нормальными показателями эритроци­ тов считаются (4,8±0,6)х101 2 /л у женщин и (5,5±0,9)х101 2 /л у мужчин. Нор­ мальные показатели гемоглобина составляют 140±20 г/л для женщин и 160±20 г/л для взрослых мужчин. Об анемизации в некоторой степени можно судить на основании изучения показателей гематокрита, т.е. объе­ ма, занимаемого клеточной частью крови. В норме гематокрит составля­ ет 42,0±5,0 % для женщин и 47,0±5,0 % для мужчин.

При оценке основных гематологических показателей больных ане­ миями, помимо количества гемоглобина и числа эритроцитов, необходи­ мо принимать во внимание качественные изменения в самих эритроци­ тах: средний диаметр (СДЭ) и наличие регенеративных элементов красной крови — ретикулоцитов. Если большинство эритроцитов у больного ане­ мией имеет СДЭ 7—8 мкм, такая анемия классифицируется как нормоцитарная. Для микроцитарных анемий характерно преобладание в крови эритроцитов с СДЭ меньше 6—7 мкм, для макроцитарныханемий — СДЭ, превышающий 9—11 мкм, для мегалоцитарных анемий — СДЭ 12—13 мкм и выше.

Математическим отражением размеров всей популяции эритроци­ тов в крови (с учетом различного их диаметра) служит кривая П р а й с а - Джонса, показывающая частоту встречаемости эритроцитов различного диаметра у конкретного человека.

Кроме того, важной качественной характеристикой системы эрит­ роцитов является цветовой показатель, свидетельствующий о степени насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина равна 0,86—1,1. Анемии при нормальном цветовом показателе называются нор-

Для большинства анемии характерным признаком является наруше­ ние формы эритроцитов. Это явление называется анизоцитозом и лой- килоцитозом Оно свидетельствует о неполноценной деятельности кост­ ного мозга, заканчивающейся образованием в нем форм эритроцитов.

Важным диагностическим критерием, отражающим состояние кост­ номозгового кровообразования, является подсчет ретикулоцитов пери-

460

ферической крови (в норме — 2—12 °/00). По содержанию ретикулоцитов в периферической крови анемии классифицируют следующим образом:

•регенераторные — количество ретикулоцитов умеренно повышено;

•гиперрегенераторные — содержание ретикулоцитов значительно

выше нормы;

•гипо- и арегенераторные — отсутствие повышения или снижение ре­

тикулоцитов вплоть до полного исчезновения их из крови.

Причины анемий крайне разнообразны. Анемии могут сопровождать ряд заболеваний (инфекции, интоксикации, злокачественные новообра­ зования, болезни желудочно-кишечного тракта), осложнять острые и хро­ нические кровопотери, развиваться при действии некоторых лекарств и химических соединений.

Классификация анемий основана на патогенетическом принципе. По механизму развития выделяют следующие формы анемий:

•гипоэритропоэтические (вследствие нарушения выработки эритро­

Гипоэритропоэтические анемии в свою очередь подразделяются на следующие формы:

•гипопластические (апластические), при которых выработка эритро­ цитов нарушается из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток);

•дефицитные, при которых выработка (а часто и строение) эритро­ цитов нарушается из-за недостатка факторов, необходимых для их формирования (железо, витамин В12, фолиевая кислота, медьи др.).

Гипопластические анемии — группа анемий, основой которых яв­ ляется резкое угнетение кроветворения. Этиология более чем 75 % гипо- (апластических) анемий неизвестна. Среди этиологических факторов выявляют действие лучевой энергии, химических веществ (анилиновые красители, бензол), образование антител к гемопоэтическим клеткам.

Гипоплазия эритроидного ростка проявляется в виде недостаточ­ ного количества клеток костного мозга — предшественников эритропоэза. Это наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного или же при несос­ тоятельности только эритроидного ростка — чистая красноклеточная ап­ лазия костного мозга. Недостаток эритропоэза может быть также при уменьшении плацдарма кроветворения вследствие вытеснения костного мозга иными клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброзными.

Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий. Все перечисленные факторы могут непосредственно уменьшать коли­ чество стволовых клеток, вызывать их внутренний дефект, нарушать сис­ тему микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу

461

пролиферирующих клеток, либо вызывать иммунное повреждение на тер­ ритории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции ство­ ловой клетки (схема 19.1).

Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — осно­ ва аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифференцировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Вырабаты­ ваются КСФ активно пролиферирующими клетками стромы. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних

вадипогенном направлении. Это и объясняет высокое содержание жира

вкостном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательст­ вами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации кост­ ного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммунодепрессии реципиента.

Нарушение системы кроветворного микроокружения. Теория пользуется в настоящее время большой популярностью. В ее основе ле­ жит концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетичес­ кой программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфек­ ция часто выявляется при аплазии костного мозга. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости 013-2 является косвенным признаком при­ сутствия вирусов.

462

Иммунное повреждение на территории костного мозга. В осно­ ве этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активи­ рованных Т-лимфоцитов.

Угнетение активности эритропоэтина может наблюдаться при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, при вли­ янии фактора некроза опухоли или интерлейкина-1.

Вмеханизме развития дефицитных гипоэритропоэтических ане­

мий важная роль отводится дефициту железа.

Как известно, содержание железа в организме человека исчисляет­ ся всего 4,0 г; 5/8 от этого количества находится в гемоглобине, 1/4 — в тканевых депо и 1/8 — в миоглобине. Однако значение этого элемента для организма трудно переоценить. При формировании тема — основной структуры гемоглобина — именно атомы железа являются ответственны­ ми за перенос кислорода к клеткам и тканям организма. Недостаточное насыщение эритроцита гемоглобином приводит к формированию специ­ фической гипохромной клетки с низким цветовым показателем, характе­ ризующим степень насыщения эритроцита гемоглобином.

Микроцитарные гипохромные анемии чаще всего бывают след­ ствием хронической кровопотери, источник которой обычно локализует­ ся в желудочно-кишечном тракте. Ими могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроидальные кровотечения, кровопо­ тери при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. У женщин частой при­ чиной дефицита железа являются менструальные кровопотери. Носовые кровотечения у отдельных лиц могут быть ведущими. Кроме потерь же­ леза вследствие кровоточивости, следует иметь в виду возможность по­ вышенной потребности организма в железе, что отмечается у подрост­ ков, у беременных и часто усугубляется ограничением приема такого железосодержащего продукта, как мясо.

Нарушению снабжения организма железом могут способствовать патология кишечника, при которой всасывание железа нарушается, гастрэктомия и воспалительные поражения кишечника.

то при нарушении структуры гемоглобина как в связи с дефектным фор­ мированием белка-глобина, так и за счет несовершенного строения порфиринового кольца тема.

Патологические состояния именуются гемоглобинопатиями при де­ фекте структуры гемоглобиновой цепи или же талассемиями при дефек­ те образования всей цепи глобина. Эти состояния, так же как и дефекты структуры порфиринового кольца, характеризуются избыточным количе­ ством железа в крови, которое не способно включиться в структуру ге­ моглобина. Подобные анемии носят название сидероахрестических. Они возникают вследствие невозможности введения железа в гем (за счет дефицита гемосинтетаза гемоглобинсинтетазы, при отравлении свинцом, при острых воспалительных заболеваниях). В этих случаях снижение уров­ ня эритроцитов также сочетается с низким цветовым показателем.

463

В ря^це случаев костномозговое кроветворение является неэф­ фективным вследствие нарушения генетической регуляции продукции эритроцитов, которые неспособны выполнять функцию здоровых эрит­ роцитов, а также подвержены избыточному разрушению. Такой неэффек­ тивный эритропоэз констатируется при дефиците в организме витамина В12 ифолиевой кислоты, а также проявляется образованием неполноцен­ ных гемоглобинов в результате неправильного формирования отдельных цепей гемоглобина при гемоглобинопатиях или при формировании не­ нормальной молекулы гемоглобина вследствие дефекта образования от­ дельных глобиновых цепей — талассемии.

генетическим дефектом белков стромы эритроцита — спектрина и анкирина, развивается микросфероцитарная анемия. Эти протеины опреде­ ляют роль поддерживателей каркаса эритроцита и его двояковогнутой формы. При нарушении структуры эритроцит становится сферообразным, уменьшаясь одновременно и в диаметре. Это приводит к определенным трудностям прохождения данных клеток через селезеночные фильтры и избыточным разрушениям последних. Развивается микросфероцитарная анемия, названная анемией Минковского—Шоффара (впервые описав­ ших эту форму). Избыточное разрушение эритроцитов приводит к желту­ хе, которая может быть непостоянной, и образованию камней в желчном пузыре, обычно она сопровождается увеличением селезенки. Описанный патогенез данной анемии подтверждается положительным эффектом спленэктомии. Дефекты структуры эритроцита могут проявляться и ины­ ми вариантами — стоматоцитозом, овалоцитозом и др.

При неполноценныхгемоглобинах — гемоглобинопатии и талас­ семии — гемолиз эритроцитов является основой развития анемии. В на­ стоящее время известно, что молекула гемоглобина состоит из четырех цепей. У большинства людей имеются по две а-цепи, состоящих из 141 аминокислоты, и по две (3-цепи, состоящие из 146 аминокислот. Дефекты в аминокислотной последовательности впервые были описаны в структу­ ре (3-цепи Лайнусом Поллингом, который обнаружил замещение в 6 по­ ложении глутаминовой аминокислоты валином. Эта патология была названа гемоглобинопатией Б. В последующем были описаны иные на­ рушения той же 3-цепи; в 6-м положении замена лизином, а также в 26-м, 98-м, 99-м и 102-м положениях. Неправильные гемоглобины при­ водят к образованию внутри эритроцита желатинозной субстанции, на­ зываемой тектоидом, которая может уплотняться и нарушать способность эритроцита изменять свою форму при прохождении им через капилляры.

464

При иных генетических дефектах происходит нарушение образования одной из цепей, в результате чего формируются гемоглобины, нехарак­ терные для здорового человека. При нарушении образования а-цепи раз­ вивается состояние, названное а-талассемией. При этом формируются гемоглобины, состоящие из (3- и у-цепей, причем иногда формируются гемоглобины, целиком состоящие из (3-цепей — Р4, названного гемогло­ бином Барта. При нарушении формирования Р-цепи развивается состо­ яние, названное (3-талассемией. Вследствие нестабильности гемоглобинов, а иногда и мембран эритроцитов развиваются гемолиз, желтуха, спленомегал'ия. Одновременно с гемолизом для лиц, страдающих пато­ логией гемоглобинов, свойственны тромботические проявления, которые нередко являются причиной инфарктов различных органов, чаще пора­ жаются кожа, головной мозг, селезенка, легкие. При этом нередки ин­ сульты, развитие гипертензии малого круга кровообращения, снижение иммунитета. Обострениям могут способствовать гипоксические состоя­ ния, инфекции, обезвоживание.

Гемолитические анемии могут быть также обусловлены недоста­ точностью ферментных систем, обеспечивающих жизнеспособность эритроцита. Наиболее частыми являются дефицит пируваткиназы и осо­ бенно — 6-глюкозофосфатдегидрогеназы, который обнаруживается бо­ лее чем у 200 миллионов человек в мире. Проявляясь при попадании в организм определенных субстанций — конских бобов или даже их пыль­ цы, многих лекарств (антималярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, аналгетики и пр.), данные состояния сопровождаются желтухой, разви­ тием желчнокаменной болезни и спленомегалии.

Известны анемии, обусловленные разрушением эритроцитов парази­

тами (малярия, лихорадка Оройя — перуанская бородавка); анемии, свя­

повышенного содержания в крови неглюкуронированного (непрямого) би­ лирубина, сочетающегося с увеличением числа ретикулоцитов крови.

Наряду с анемиями, характеризующимися уменьшенным или нор­ мальным размером эритроцитов, имеются состояния, для которых харак­

терен макроцитоз.

Наиболее часто в этой группе анемий можно наблюдать патологи­ ческие состояния, вызванные нарушением формирования нормальных эритроцитов и образованием очень крупных клеток — размером до 12— 13 мкм — мегалоцитов, иногда более молодых, содержащих ядра и назы­ ваемых мегалобластами. Данные состояния вызываются дефицитом в организме витамина В12 или фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии в настоящее время встречаются весьма часто.

В1 2 -дефицитная анемия была описана задолго до распознавания механизмов ее развития и в связи со своей тяжестью получила название пернициозной, т.е. злокачественной. В настоящее время суть ее хорошо изучена. Содержащийся вне организма атом кобальта в соединении с органической структурой, сходной со структурой порфиринового кольца,

465

может попасть в организм только с животной пищей — мясной или молоч­ ной. В желудке он связывается со специальным связывающим белком Я, который охраняет его от разрушения и доносит до двенадцатиперстной кишки. Там кобаламин соединяется с внутренним фактором, выраба­ тываемым париетальными клетками желудка, и доносится имдодистального отдела подвздошной кишки, где и связывается специальными кле­ точными рецепторами . Внутренний фактор здесь разрушается, а кобаламин всасывается, связываясь с очередным белком — транскобаламином, способствующим его поступлению в костный мозг, печень и другие клетки. Действенным началом в организме являются две формы кобаламина — метилкобаламин и аденозилкобаламин. Влияя на конъю­ гацию метилтетрагидрофолата, метилкобаламин обеспечивает нормаль­ ное функционирование ДНК и нормализует имеющееся без него мегалобластное кроветворение. Ацетилкобаламин влияет на превращение метилмалонового коэнзима А в сукцинил-коэнзим А и тем самым способствует введению атома углерода в липидные образования нейро­ нов. Поэтому дефекты фолиевой кислоты и кобаламина определяют и мегалобластную анемию и неврологическую картину заболевания, характе­ ризующуюся проявлениями фуникулярного миелоза с нарушениями чувствительности. Дефекты ДНК определяют нарушения и иных митотически активных клеток, в частности эпителиальных клеток желудочно-ки­ шечного тракта. Их дефект проявляется наличием у больных с этой пато­ логией атрофического гастрита и ярко-малиновым цветом языка.

Наиболее частыми причинами мегалобластных анемий являются вегетарианская диета, нарушения всасывания кобаламина при дефекте внутреннего фактора — наследственного и приобретенного (гастрэктомия), нарушения терминального отдела подвздошной кишки при энтери­ тах, резекциях, опухолях и наследственных дефектах (болезнь Имерслунда), при конкурентном захвате фактора глистами типа широкого лентеца, а также бактериями (при синдроме слепой петли), при приеме некоторых лекарств — колхицина, неомицина, пара-аминосалициловой кислоты.

Дефект фолиевой кислоты чаще всего отмечается при дефектах пи­ тания (консервы), при алкоголизме, с связи с повышенной потребностью в периоды роста организма, при беременности, опухолях, эксфолиативном дерматите, при приеме лекарств (антифолиевые препараты), при некоторых наследственных дефектах.

Д и л ю ц и о н н ы е анемии встречаются часто, однако существуют кратковременно. Тем не менее знать о них необходимо, чтобы правильно интерпретировать неожиданно выявленные изменения показателей крас­ ного ростка крови. Обычно подобные состояния возникают при лечении мочегонными препаратами и объясняются «отеком крови», который про­ исходит вследствие выхода в кровяное русло межклеточной жидкости. Дилюционные анемии могут встречаться и при переливании больным ра­ створов низкомолекулярных белков и т.п.

К группе смешанных анемий относят анемии, в основу которых положено влияние нескольких из перечисленных факторов. В этой груп-

466

пе целесообразно выделение подгруппы анемий, которые развиваются при недостатке в организме нескольких веществ, необходимых для осу­ ществления нормального гемопоэза.

Так, при недостатке в организме железа, который встречается очень часто, наблюдается не только недостаточное образование гемоглобина из-за нарушения формирования тема, но и уменьшение образования самих эритроцитов вследствие снижения эритропоэтических потенций гипоксического костного мозга. По-видимому, именно этим можно объяс­ нить случаи железодефицитных анемий с нормальным цветовым показа­ телем.

К анемиям смешанного генеза следует относить те анемии, кото­ рые возникают при наличии недостатка факторов, обеспечивающих пе­ реход мегалобластического кроветворения в нормальное (дефицит ви­ тамина В12, фолиевой и оротовой кислот).

Такие анемии сопровождаются не только угнетением активности костномозгового кроветворения, но и разрушением — гемолизом мегалоцитарных и мегалобластных форм.

Однако наиболее яркими представителями анемий сложного сочетанного «смешанного» генеза являются такие, которые вызываются не­ хваткой нескольких факторов. К ним относятся анемии беременных (не­ достаток железа и витамина В1 2 ), анемии после резекции желудка (дефициттехже факторов). В последнем случае при изучении костномоз­ гового кроветворения можно установить преобладание, а возможно, и недостатка какого-либо одного из вышеуказанных факторов.

19.2.2. Эритроцитозы

Эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением со­ держания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без при­ знаков системной гиперплазии костномозговой ткани. Для любых эритроцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита. Различают абсолютные и относительные эритроцитозы.

Относительное увеличение массы эритроцитов может быть в резуль­ тате нескольких причин. Наиболее частой причиной является уменьше­ ние массы плазмы на фоне приема диуретиков, а также различных иных причин дегидратации, таких, как неукротимая рвота, диарея и пр. Извес­ тны случаи относительного эритроцитоза вследствие индивидуальных особенностей водно-солевого обмена.

Абсолютное увеличение объема эритроцитов может быть первич­ ным и вторичным. Первичное увеличение эритроцитов проявляется в виде истинной полицитемии и определяется пролиферацией эритроидного ростка вследствие неопластического изменения полипотентной клеткипредшественника (болезнь Вакеза). Вторичное увеличение массы эрит­ роцитов является следствием действия избыточной выработки эритропоэтина, который может продуцироваться как в почках, так и вне их.

467