ответы на экз билеты беха / билет 39

Билет 39

1. Белки в клетках постоянно обновляются: часть из них подвергается распаду, и взамен непрерывно синтезируются новые молекулы. Эти процессы протекают одновременно, но в разных субклеточных структурах:

Белки-пептиды—АК

Расщеплению подвергаются в первую очередь белки "состарившихся" или поврежденных клеток, протеины с измененной конформацией, частично или полностью денатурированные молекулы. Клетки разных органов содержат большое количество протеолитических ферментов, которые обеспечивают белковый катаболизм. Основная масса белков распадается в лизосомах под действием лизосомальных пептидгидролаз(катепсинов). Скорость обновления отдельных белков индивидуальна - от нескольких часов до 1-2 лет.

Маркеры: 1)для внутриклеточных белков-присоед УБИВИКТИНА при участии шаперонов (ч/з аминогруппу Лиз;маркерованый белок транспортируется в лизосомы и гидролиз.под влиянием катепсинов)

2)для белков крови: десиалирование- отщепление углевод.компонентов; Гликозилирование-неферментативное присоединение глюкозв(пр,для глобина)

ПЕПТИДАЗЫ протеолитич. ферменты, отщепляющие концевые аминокислотные остатки от молекул белков и пептидов. В соответствии с характером действия на субстраты различают карбоксипептидазы, аминопептидазы и дипептидазы, катализирующие гидролиз дипептидов до свободных аминокислот.

Протеолитические ферменты (синоним: протеазы,протеиназы) — белки, пептид-гидролазы, ферменты класса гидролаз, расщепляющие пептидные связи между аминокислотами в белках и пептидах.

Протеолитические ферменты играют важнейшую роль в переваривании белков пищи в желудке и кишечнике человека. Большинство протеолитических ферментов органов пищеварения продуцируется в виде проферментов. Физиологический смысл этого заключается в том, чтобы акт продукции фермента (профермента) был отделен от акта его активации — превращения в фермент и, таким образом, белки тканей, продуцирующих ферменты, не подвергались воздействию этих самых ферментов.

2. Кортиколиберин(гипоталамус) - полипептид, содерж 41 амк остаток. Как и др пептидные гормоны, Кортиколиберин синтез в виде прогормона. Основное количество кортиколиберина обр в гипоталамусе, однако он обнаруж и в др отделах ЦНС, где выполняет роль медиатора, участвуя в ответной реакция на различные стрессовые ситуации.

В передней доле гипофиза кортиколиберин увелич синтез и секрецию проопиомеланокортина и образование кортикотропина. Рецепторы кортиколиберина находятся в плазматической мембране клеток в составе аденилатциклазного комплекса. Стимуляция секреции АКТГ требует присутствия ионов Са2+. Увеличение уровня внутриклеточного кальция, вероятно, является результатом фосфорилирования белков кальциевых каналов.

Кортикотропин (АКТГ) - пептидный гормон; состоит из 39 амк остатков; синтезир в клетках передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина.

Глюкокортикоиды, С21-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный - стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокортикоид человека - кортизол.

Минералокортикоиды, С21-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na+ и К+. Самый активный гормон этого класса - альдостерон .

Андрогены - С19-стероиды. В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов, из которых наиболее активный - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и слабый - андростендион. Самый мощный андроген надпочечников тестостерон синтезируется в надпочечниках в небольшом количестве. Эти стероиды превращаются в более активные андрогены вне надпочечников. Тестостерон в незначительных количествах может превращаться в надпочечниках в эстрадиол. Но в норме продукция этих гормонов надпочечниками не играет существенной роли.

Являются производными холестерина.

Биосинтез и метаболизм кортикостероидов

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол .

В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р450. Цитохром Р450, отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна - по атому С22, другая - по С20. Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С21-стероида - прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную лбкализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Путь биосинтеза кортизола. Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы, и свободный холестерол транспортируется в митохондрии.

Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-β-гидроксистероиддегидрогеназа.

В мембранах ЭР при участии 17-α-гидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по С17 с образованием 17-гидроксипрогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, от которого далее при участии 17,20- лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С19-стероида - дегидроэпиандростерона. 17 -гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон - предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидроксилируется 21-гидроксилазой (P450-C21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гидроксилируется при участии цитохрома Р450-с11 с образованием кортизола.

Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостеровдов - взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортико-стероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, трипто-фанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфо-енолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина. У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой концентрации глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов.

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина. Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют катехоламины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон) и их аналоги (преднизалон, дексаметазон и др.) применяют для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, ревматизм, коллагенозы, бронхиальная астма, дерматиты), как противовоспалительные и иммунодепрессивные средства (для подавления отторжения пересаженных органов); для профилактики и лечения шока.

Гиперпродукция глюкокортикоидов (гиперкортицизм) может быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира ("лунообразное лицо", выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.

3. Общий белок в норме 65-85 гл, у больного гипопротеинемия; альбумины в норме 55-60% снижены; альфа-1-глобулины 6% в норме 3-5%; альфа-2-глобулины -10% в норме7-9%; бета-глобулины — 13% в норме 8-12%; гамма-глобулины — 23% в норме 12-20% незначительно повышены. Такой белковый спектр крови говорит о гепатите.