ответы на экз билеты беха / билет 27

Билет 27

1. Реакции ПОЛ являются свободнорадикальными и постоянно происходят в организме. Наиболее подвержены действию активных форм кислорода жирные кислоты, содержащие двойные связи, расположенные через СН2-группу. Именно от этой СН2-группы свободный радикал (инициатор окисления) легко отнимает электрон, превращая липид, содержащий эту кислоту, в свободный радикал.

ПОЛ - цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления.

Стадии перекисного окисления липидов

1. Инициация: образование свободного радикала (L•)

Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН2-групп полиеновой кислоты, что приводит к образованию липидного радикала.

2. Развитие цепи:

Развитие цепи происходит при присоединении О2, в результате чего образуется липопе-роксирадикал LOO• или пероксид липида LOOH.

L • + О2 → LOO •

LOO• + LH → LOOM + LR•

ПОЛ представляет собой свободнорадикальные цепные реакции, т.е. каждый образовавшийся радикал инициирует образование нескольких других.

3. Разрушение структуры липидов

Конечные продукты перекисного окисления полиеновых кислот - малоновый диальдегид и гидропероксид кислоты.

4) Обрыв цепи - взаимодействие радикалов между собой:

LOO• + L• → LOOH + LH

L• + vit E → LH + vit E•

vit E• + L• → LH + vit Еокисл.

Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов между собой или при взаимодействии с различными антиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны, превращаясь при этом в стабильную окисленную форму.

В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению. Активация перекисного окисления характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, при которых ПОЛ разрушает нервные клетки в стволовой части мозга, при атеросклерозе, развитии опухолей. Перекисное окисление активируется также в тканях, подвергшихся сначала ишемии, а затем реоксигенации, что происходит, например, при спазме коронарных артерий и последующем их расширении.

Изменение структуры тканей в результате ПОЛ можно наблюдать на коже: с возрастом увеличивается количество пигментных пятен на коже, особенно на дорсальной поверхности ладоней. Этот пигмент называют липофусцин, представляющий собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с химически активными группами продуктов ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.

2. Биосинтез ХС происходит вЭПС. Источн всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА, поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе ХС затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.

Регуляция синтезаХС. Регуляция ключевого фермента (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами.

1.Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктаз. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:

фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;

фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период синтез ХЛ увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза ХЛ - ацетил-КоА.

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфатазы ГМГ-КоА-редуктазы и фосфорилирование киназы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез ХЛ в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

2.Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. Конечный продукт метаболического пути (ХЛ) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из ХЛ, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 8-67). Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (ХЛом) является эффективной регуляцией.

ХЛ транспортируется кровью только в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного ХЛ, определяют потоки ХЛ между органами и выведение избытка ХЛ из организма.

Транспорт экзогенного ХЛ. Эфиры ХЛ и небольшое количество свободного ХЛ включаются в состав ХМ и поступают в кровь. После удаления жиров из ХМ под действием ЛП-липазы ХЛ в составе остаточных ХМ доставляется в печень. Остаточные ХМ взаимодействуют с рецепторами клеток печени и захватываются по механизму эндоцитоза. Затем ферменты лизосом гидролизуют компоненты остаточных ХМ, и в результате образуется свободный ХЛ. Экзогенный ХЛ, поступающий таким образом в клетки печени, может ингибировать синтез эндогенного ХЛ, замедляя скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.

Транспорт эндогенного ХЛ в составе ЛПОНП (пре-β-липопротеинов) . Печень - основное место синтеза ХЛ. В гепатоцитах ХЛ упаковывается в ЛПОНП. В их состав входят, кроме того, АПО В-100 и ФЛ. ЛПОНП секретируются в кровь, где получают от ЛПВП АПОы Е и С-IIВ крови на ЛПОНП действует ЛП-липаза, которая, как и в ХМ, активируется апоС-II гидролизует жиры до глицерола и жирных кислот. По мере уменьшения количества ТАГ в составе ЛПОНП они превращаются в ЛППП.

Транспорт ХЛ в составе ЛПНП. На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% ХЛ и его эфиров. АПОы Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным АПОом в ЛПНП служит апоВ-100. АПО В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь ХЛ. ЛПНП - основная транспортная форма ХЛ, в которой он доставляется в ткани. Около 70% ХЛ и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

Роль ЛПВП в обмене ХЛ . ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют АПОы другим ЛП в крови и участвуют в так называемом "обратном транспорте ХЛ". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде "незрелых липопротеинов" - предшественников ЛПВП. В печени в ЛПВП включаются АПОы А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Предшественники ЛПВП практически не содержат ХЛ и ТАГ и в крови обогащаются ХЛом, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса ХЛ в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ - лецитинХЛ-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХЛ в эфиры ХЛ

Гидрофобная молекула, эфира ХЛ перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, частицы ЛПВП обогащаются эфирами ХЛ. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или "зрелые ЛПВП". ЛПВП3 частично обменивают эфиры ХЛ на триацилглицеролы, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ . В этом переносе участвует "белок, переносящий эфиры ХЛа" (он также называется aпoD). Таким образом, часть эфиров ХЛ переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП3 за счёт накопления триацилглицеролов увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП2. ЛПОНП под действием ЛП-липазы превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП. ЛПНП и ЛППП захватываются клетками через рецепторы ЛПНП.

Таким образом, ХЛ из всех тканей возвращается в печень в основном в составе ЛПНП, но в этом участвуют также ЛППП и ЛПВП2. Практически весь ХЛ, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и уже из этого органа выделяется в виде производных с фекалиями. Путь возвращения ХЛ в печень называют "обратным транспортом" ХЛ.

3.

При подготовке к операции у больного определили показатели свертываемости крови. Протромбиновый индекс оказался равным 30% (норма 80 - 100%). Обсудите возможные причины гипотромбинемии у больного. Какие биохимические исследования помогут уточнить ее причину? Как можно повысить уровень протромбина в крови больного?

Ответ: 1.Причины гипотромбинемии:

а) нарушение всасывания липидов и жирорастворимых витаминов, в частности, витамина К из-за заболеваний печени (желчекаменная болезнь) или поджелудочной железы (недостаточность липазы);

б) гиповитаминоз К; в) прием антивитаминов в виде лекарственных средств.

2. Определение активности щелочной фосфатазы (^^^ при холестазе), копрограмма (стеаторея).

3. Введение викасола (водорастворимый аналог ваитамина К) для увеличения связывающей способности протромбина. Витамин К и его производные принимают участие в карбоксилировании нескольких молекул глутаминовой кислоты, расположенных на N-концевом отделе белка с образованием у -карбоксиглутаминовой кислоты. Это придает белку способность связываться с ионами кальция, что обеспечивает его присоединение к фосфолипидной поверхности, необходимое для реакции гемокоагуляции.