Постреанимационная болезнь (в.Ф. Кривенко 2011г)
Когда идёте по тонкому льду — танцуйте. П. Сафар (2000)
Бурное начало эры реаниматологии, ознаменованное прежде всего широким распространением методов сердечно-легочной реанимации (СЛР), в конце 1950-х - начале 1960-х гг. было сопряжено с опьяняющим чув-ством способности врача вернуть к жизни больного, казалось бы, из небытия при помощи нетривиальных ме-тодов элементарного поддержания жизни. Однако достаточно быстро наступило отрезвление, поскольку вос-становление вегетативных функций после СЛР не всегда сопровождалось восстановлением высших психи-ческих функций.
Первым, кто обосновал необходимость разработки методов церебральной реанимации и модификации СЛР в сердечно-легочную и церебральную реанимацию (СЛЦР), был создатель самого комплекса СЛР - Питер Сафар . Он основывался на собственном трагическом опыте: в 1966 г. у его 11-летней дочери Элизабет затянувшийся приступ бронхиальной астмы привел к остановке кровообращения и, несмотря на успешные, как казалось, реанимационные мероприятия, после нескольких дней комы она умерла. Смерть Элизабет сфо-кусировала внимание П. Сафара на поиске методов спасения мозга - теме, которая стала одним из главных направлений его научных исследований. В последующем, работая над данной проблемой, его коллега и друг В.А. Неговский сформулировал понятие постреанимационной болезни (ПРБ) [15]. В дальнейшем он и его коллеги А.М. Гурвич и Е.С. Золотокрылина обобщили опыт клинических и экспе-риментальных исследований во всемирно известной монографии «Постреанимационная болезнь» (1979, 1987), которая была переведена на английский язык [3].
Необходимо отметить, что организм, переживший умирание, остановку кровообращения и оживление, нахо-дится в особом патологическом состоянии, новом для медицины, не существовавшем в дореанимационную эру. Здесь уместно привести высказывание В.А. Неговского и А.М. Гурвича: «Выделение пост-реанима-ционной болезни в качестве новой нозологической единицы имеет и теоретическое, можно сказать, фило-софское значение. Ведь эта болезнь является по существу плодом вмешательства врача - реанимации. Ины-ми словами, по своему генезу эта болезнь ятрогенная. Этиология рассматриваемой патологии является новой в историко-биологическом отношении и отражает не биологическую эволюцию человека, а его социальную эволюцию и развитие его знаний» [4].
Эпидемиология
Актуальность проблемы связана с тем, что около 1/4 всех смертельных исходов у людей не связано с инкурабельными заболеваниями либо старческими, или деструктивными, изменениями в мозге. Так, в США ежегодно регистрируется около 400 000, Европе - 700 000 случаев внезапной смерти [7].
Согласно данным эпидемиологического исследования догоспитальной остановки кровообращения у 5213 человек, наиболее частым первичным механизмом была фибрилляция желудочков (ФЖ) - 58 %, в остальных случаях была выявлена асистолия - 31 %, электрическая активность без пульса (ЭАБП) (согласно современной классификации включает электромеханическую диссоциацию (ЭМД) и тяжелую брадиаритмию) - 10 %, и только в 1 % случаев - желудочковая тахикардия (ЖТ) без пульса. Напротив, в условиях больницы, по данным Национального регист-ра по сердечно-легочной реанимации США (National Registry of Cardiopulmonary Resuscitation - NRCPR), у 2033 взрослых пациентов с остановкой кровообращения в 41 % всех случаев первичным механизмом была асистолия, в 30 % - ФЖ/ЖТ, а в 29 % - ЭМД. В результате реанимации как на догоспитальном, так и госпитальном этапах примерно в более чем 50 % случаев удается восстановить спонтанное кровообращение. Однако половина из этого числа пациентов в последующем умирает, главным образом в результате кардиального или церебрального повреждения.
Исход СЛЦР оценивается по уровню выживаемости, под которым понимают число выживших после реани-мации пациентов, которые выписались из лечебного учреждения. Уровень выживаемости пациентов, пере-несших остановку кровообращения в больничных условиях, колеблется от 0 до 29 % (в среднем 14 %), а внебольничных - от 0 до 40 % и зависит от целого ряда факторов. Одним из основных факторов, влияющих на уровень выживаемости, является длительность интервала времени с момента остановки кровообращения до начала СЛР. Так, если на догоспитальном этапе СЛР была начата не позже чем через 4 минуты с момента остановки кровообращения очевидцами-непрофессионалами с последующим восстановлением спонтан-ной циркуляции в течение 8 минут в результате осуществления специализированного поддержания жизни брига-дами скорой медицинской помощи, то уровень выживаемости пациентов дос-тигает 40 %. Сходные данные отмечены в NRCPR при внутри-больничной остановке кровообращения: из числа пациентов, которым СЛР была начата в пределах 3 минут, в результате из больницы были выписаны 34 %, а в группе, где СЛР была начата позже чем через 3 минуты, - только 17 %. Важным прогностическим фактором исхода СЛЦР является первичный механизм остановки кровообращения. Наиболее благоприятен прогноз СЛЦР у пациентов с первичной ФЖ/ЖТ, при которой уровень выживаемости в случае внебольничной остановки кровообращения достигает 34 %, в то время как при ЭАБП и асистолии близок к нулю. По данным NRCPR, при внут-рибольничной остановке кровообращения выживаемость пациентов с первичной ФЖ/ЖТ составляет 35 %, асистолией - 8 %, ЭАБП - 7 %. Характерно, что у умерших летальный исход наступил вскоре после реанима-ции, напротив, выжившие пациенты длительный период времени находились на лечении в стационаре. Обнаружена также следующая взаимосвязь между возрастом и исходом СЛЦР: так, возраст < 10 лет коррелировал с более высоким уровнем выживаемости (73,9 %), чем > 10 лет; уровень выживаемости достоверно не отличался у пациентов 10–70 лет (28,5–30,2 %) и прогрессивно снижался у лиц старше 70 лет, достигая 12,2 % у пациентов 90 лет и более. При этом только у пациентов с ЭАБП была выявлена отри-цательная взаимосвязь между возрастом и исходами СЛР, в то время как при ФЖ/ЖТ и асистолии возраст не влиял на уровень выживаемости [7].
Этиология и клиническое течение Для постреанимационной болезни характерна своя особая этиология - неразделимое сочетание глобальной ишемии с реоксигенацией и реперфузией, пос-кольку реоксигенация и реперфузия после перенесенной оста-новки кровообращения не только ликвидируют последствия первичного патологического воздействия, но и вызывают каскад новых патологических изменений. Важно, что причиной этих изменений является не сама по себе гло-бальная ишемия, а ее сочетание с реоксигенацией и реперфузией [4].
В целом ПРБ можно определить как специфическое патологическое состояние, развивающееся в организме больного вследствие ишемии, вызванной тотальным нарушением кровообращения, и реперфузии после успешной реанимации и характеризующееся тяжелыми расстройствами различных звеньев гомеостаза на фоне нарушенной интегративной функции ЦНС.
Необходимо отметить, что среди выживших только 15–20 % имеют быстрое восстановление адекватного уро-вня сознания, остальные 80 % пациентов проходят через постреанимационную болезнь. При этом для паци-ентов с клиникой ПРБ характерен очень высокий уровень летальности, достигающий 80 % в течение 6 меся-цев постреанимационного периода. Причины смерти в постреанимационном периоде: 1/3 - кардиальные (наи-более высок риск в первые 24 часа постреанимационного периода), 1/3 - дисфункция различных экстра-церебральных органов и 1/3 - неврологические (являются причиной смерти в отдаленном периоде ПРБ) [12].
В течении клинической картины ПРБ выделяют 5 стадий [2, 3]:
I стадия (6–8 часов постреанимационного периода) характеризуется нестабильностью основных функций организма. Характерно снижение в 4–5 раз перфузии тканей, несмотря на стабилизацию артериального давления на безопасном уровне, наличие циркуляторной гипоксии - снижения PvO2 при относительно нор-мальных показателях PaO2 и SaO2 с одновременным снижением CaO2 и CvO2 за счет анемии; лактоацидоза; повышения уровня продуктов деградации фибриногена (ПДФ) и растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ), отсутствущих в норме.
II стадия (10–12 часов постреанимационного периода) характеризуется стабилизацией основных функций организма и улучшением состояния больных, часто только временным. Сохраняются выраженные нарушения перфузии тканей, лактоацидоз, имеется дальнейшая тенденция к повышению уровня ПДФ и достоверно возрастает уровень РКФМ, замедляется фибринолитическая активность плазмы - признаки гиперкоагуляции. Это стадия «метаболических бурь» с явлениями выраженной гиперферментемии.
III стадия (конец 1-х - 2-е сутки постреанимационного периода) характеризуется повторным ухудшением состояния больных по динамике клинических и лабораторных данных. Прежде всего развивается гипоксемия со снижением PaO2 до 60–70 мм рт.ст., одышка до 30/мин, тахикардия, повышение АД до 150/90–160/90 мм рт.ст. у лиц молодого и среднего возраста — признаки синдрома острого легочного повреждения или острого респираторного дистресс-синдрома (СОЛП/ОРДС) с возрастающим шунтированием крови. Таким образом, происходит углубление уже имеющегося нарушения газообмена с формированием гипоксии смешанного типа.
Максимально выражены признаки ДВС-синдрома: тромбинемия, гиперкоагуляция, нарастание уровня ПДФ на фоне прогрессирующего снижения фибринолитической активности плазмы крови, ведущие к развитию микротромбозов и блокированию органной микроциркуляции.
Превалируют повреждения почек (36,8 %), легких (24,6 %) и печени (1,5 %), однако все эти нарушения еще носят функциональный характер и, следовательно, при проведении адекватной терапии имеют обратимый характер.
IV стадия (3-и - 4-е сутки постреанимационного периода) имеет различное течение: либо это период ста-били-зации и последующего улучшения функций организма с выздоровлением без осложнений; либо период даль-нейшего ухудшения состояния больных с нарастанием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) в связи с прогрессированием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Характеризуется гиперка-таболизмом, развитием интерстициального отека ткани легких и мозга, углублением гипоксии и гиперкоагуля-ции с развитием признаков полиорганной недостаточности: кровотечений из органов ЖКТ, психозов с галлю-цинаторным синдромом, вторичной сердечной недостаточности, панкреатитов и нарушений функций печени.
V стадия (5–7-е сутки и более постреанимационного периода) развивается только при неблагоприятном течении ПРБ: прогрессирование воспалительных гнойных процессов (массивные пневмонии, нередко абсце-дирующие, нагноение ран, перитониты у оперированных больных и пр.), генерализация инфекции - развитие септического синдрома, несмотря на раннее проведение адекватной антибиотикотерапии. На этом этапе раз-вивается новая волна поражения паренхиматозных органов, при этом имеют место уже дегенеративные и дес-труктивные изменения. Так, в легких развивается фиброз, резко сокращающий дыхательную поверхность, что ведет к необратимости критического состояния.
Наиболее распространенным вариантом течения ПРБ является постаноксическая энцефалопатия, которая в той или иной степени развивается у всех пациентов, перенесших остановку кровообращения.
Распространенность постаноксической (постреанимационной) энцефалопатии обусловлена сложностью мор-фологической структуры головного мозга, выполняемых им функций, а также малой толерантностью к ишемии и гипоксии, которая определяется спецификой метаболизма и функционирования нейронов — сочетанием вы-сокого уровня метаболической активности и низкого запаса кислорода, небольшого резерва макроэргических соединений. Причем необходимо подчеркнуть, что мозг в момент остановки кровообращения находится в состоянии аноксии, поскольку содержание кислорода снижается до нуля в течение 1 минуты с момента ее наступления. В то время как запас глюкозы и других энергетических субстратов в мозге истощается на 4–5-й минуте с момента остановки кровообращения [5].
Под постаноксической энцефалопатией понимают поражение мозга, способное к прогредиентному раз-витию после аноксического кратковременного воздействия. Она определяется как совокупность невроло-гических и психических нарушений, наблюдаемых на всех этапах постаноксического периода. Постанок-сическую энцефалопатию рассматривают как своеобразный долговременный памятный след, как внешнее проявление деятельности устойчивых патологических систем мозга, сформировавшихся на фоне реперфузии мозга после продолжительной остановки кровообращения. В формировании патологических систем мозга участвуют все уровни его организации и молекулярные механизмы, способные осуществлять фиксацию любой патоло-гической информации достаточно продолжительное время с последующей ее реализацией в виде того или иного синдрома постаноксической энцефалопатии [5]. Возможность долговременного прогрессирования пост-реанимационных дисфункций как с развитием отсроченных постаноксических энцефалопатий, так и с медленным развитием (до 9–12 мес. и более) дегенеративных изменений нейронов головного мозга в пост-реанимационном периоде у собак и крыс, или развития картины, напоминающей ранний церебральный атеро-склероз у людей, свидетельствует о значительной протяженности во времени постреанимационного пато-логического процесса. Это подтверждает тот факт, что постреанимационная патология определяется предшествующей глобальной ишемией лишь частично [4].
Выделяют три типа восстановления неврологического статуса в постаноксическом периоде:
1. Восстановление происходит после непродолжительного (3 часа) периода отсутствия сознания и харак-теризуется быстрой нормализацией адекватной психической деятельности в течении 24 часов после клинической смерти y большинства (70 %) больных.
2. После выхода из острого патологического состояния у 50 % больных развивается неврозоподобный синд-ром, кратковременные судороги, нейроциркуляторная дистония, рассеянная мелкоочаговая симпто-матика (выпадение).
3. Задержанное восстановление функций ЦНС. Нарушение сознания (сомноленция, сопор, кома различной степени) может продолжаться в течение многих суток и зависит от развития отека головного мозга. Именно у пациентов с 3-м типом восстановления функций ЦНС развиваются выраженные неврологические проявления в отдаленном периоде (2–3 мес.). Причем наиболее частым проявлением (в 63,6 %) является неврозо-подобный синдром непсихотического характера в виде астении и раздражительной слабости. Из психических нарушений психотического характера наиболее часто встречаются интеллектуально-мнестические расст-ройства (15,6 %) [5].
Патофизиология постаноксической энцефалопатии В периоде острой аноксии существенное нарушение биоэнергетики клеток головного мозга является пусковым механизмом всех патологических процессов периода аноксии.
На фоне постаноксических вторичных нарушений перфузии мозга активация комплекса факторов в остром и подостром периодах приводит к диффузно-очаговым некротическим и апоптозным повреждениям части нейронов мозга, повышение активации компенсаторно-восстановительных процессов - к существенной реор-ганизации межнейронных взаимоотношений сохранившихся нейронов в отдаленном периоде.
Нормальное функционирование нейронов обеспечивается постоянной высокой активностью множества АТФаз, сохраняющих ионный гомеостаз, необходимый для функционирования нейронов и формирования их потенциала действия, в связи с чем более 70 % АТФ расходуется на поддержание транспортных трансмем-бранных систем. Дисфункция этих систем приводит к нарушению ионного гомеостаза и последующему запуску трех основных механизмов аноксического повреждения клеток головного мозга: свободнорадикального, каль-цийзависимого и фосфолипазного. Эти механизмы по мере своей реализации в конечном итоге приводят к гибели клеток мозга путем некроза или апоптоза.
Так, компенсаторная активация гликолиза ведет к накоплению до токсического уровня лактата и вторичной блокаде многих ферментативных систем за счет увеличения внутриклеточной концентрации Н+, понижения НАДН, НАДФН в ткани мозга. Увеличение концентрации стимулирует процессы превращения АМФ в аденозин - инозин - гипоксантин, который активирует ксантиноксидазу и способствует образованию супероксидных радикалов.
В постреанимационном периоде гипергликемия приводит к более длительному неполному восстановлению рН ткани мозга и выраженному невосстановлению АТФ и креатинфосфата. Применение инсулина при гипер-гликемии позволяет значительно улучшить динамику восстановления рН, креатинфосфата, АТФ.
Нарушения биоэнергетики и ионного гомеостаза нейронов центральной нервной системы в период аноксии приводят к значительным изменениям их нейромедиаторного обмена, что в дальнейшем определяет судьбу нейронов при возобновлении их функционирования. Одним из таких механизмов является токсическое повреждение нейронов избыточным количеством возбуждающих нейромедиаторов. Именно формирование генераторов патологически усиленного возбуждения является ключевым звеном в процессе образования устойчивых патологических систем мозга и может лежать в основе отдаленной постаноксической энцефалопатии.
Выделяют две группы патологических механизмов, последовательно включающихся в результате увеличения внеклеточной концентрации возбуждающих нейромедиаторов. Первая группа механизмов связана с ранним острым набуханием и отеком ткани мозга, они реализуются в момент аноксической деполяризации, являются обратимыми и неселективными, характерны для всех нейронов. Механизмы второй группы включаются в результате повышения концентрации свободных ионов Са2+ в цитозоле нейронов в момент аноксической деполяризации, реализуются в течение длительного периода, являются необратимыми и селективными, приводя к гибели нейронов в течение 1–7 суток после аноксии. Таким образом, на фоне отека головного мозга включаются Са2+-зависимые патологические механизмы, которые перестраивают режим функционирования нейронов в постаноксическом периоде. У части селективно чувствительных нейронов это завершается их гибелью. Данная селективная чувствительность нейронов объясняется постаноксическим увеличением передачи возбуждающих импульсов через их синапсы, что сопровождается снижением порога возбудимости и гиперактивностью нейронов на фоне их неадекватного биоэнергетического обеспечения [1, 3, 5].
Развитие ССВО, пусковым механизмом которого является ишемия и реперфузия, дополнительно обуслов-ливает повреждающее действие [12] (рис. 1).
Нейрональное повреждение при ПРБ носит многофакторный характер и развивается в момент остановки кровообращения, в течение СЛР, а также в период восстановления самостоятельного кровообращения:
1) период ишемии-аноксии в момент отсутствия кровообращения в период клинической смерти (no-flow);
2) период гипоперфузии-гипоксии при искусственном поддержании кровообращения в процессе СЛР (low-flow), поскольку максимально возможный уровень сердечного выброса (СВ) достигает только 25 % от исходного;
3) период реперфузии, состоящий из последовательно развивающихся фаз: no-reflow, следующей затем фазы гиперемии и последующей глобальной и мультифокальной гипоперфузии.
При этом подавляющее большинство процессов нейронального повреждения происходят не в момент остановки кровообращения или СЛР, а при реперфузии [12, 14].
Необходимо еще раз подчеркнуть, что ни одна клетка организма так не зависит от уровня кислорода и глюкозы, как нейрон. Максимальный период времени клинической смерти (то есть аноксии) в условиях нормотермии, при котором возможно переживание нейронов, составляет не более 5 минут, поскольку в течение этого промежутка времени происходит полное потребление запасов глюкозы и АТФ головным мозгом, с последующим прекращением функционирования Na+-K+-АТФаз мембран клеток.
В постреанимационном периоде выделяют следующие стадии нарушения перфузии головного мозга после восстановления самостоятельного кровообращения:
1. Начальное развитие мультифокального отсутствия реперфузии (феномен no-reflow).
2. Стадия транзиторной глобальной гиперемии развивается на 5–40-й минутах спонтанного крово-обращения. Механизм ее развития связан с вазодилатацией сосудов головного мозга за счет повышения внутриклеточной концентрации Na+ и аденозина и снижения внутриклеточного рН и уровня Са2+. Длительность ишемии головного мозга в последующем определяет длительность стадии гиперемии, которая в свою очередь носит Гетерогенный характер в различных регионах головного мозга, приводя к снижению перфузии и набуханию астроцитов.
3. Стадия пролонгированной глобальной и мультифокальной гипоперфузии развивается от 2 до 12 часов постреанимационного периода. Скорость церебрального метаболизма глюкозы снижается до 50 % от исходного уровня, однако глобальное потребление кислорода мозгом возвращается к нормальному (или более высокому) уровню в сравнении с исходным до момента остановки кровообращения. Церебральное венозное РО2 может находится на критически низком уровне (менее 20 мм рт.ст.), что отражает нарушение доставки и потребления кислорода. Причина этого заключается в развитии вазоспазма, отека, сладжирования эритроцитов и чрезмерной продукции эндотелиинов.