Биохимия синаптической передачи

Функциональная единица ЦНС - нейрон. Он состоит из тела и многочисленных отростков - дендридов (короткие отростки) и аксона (длинный отросток). В совокупности аксоны образуют нервные волокна - миелиновые (высокоскоростные) и бедные миелинов (низкоскоростные). Нервные окончания контактируют с другими клетками: нервными, мышечными, секреторными и т.д. Место контакта нервного окончания с другой клеткой - синапс. Когда нервный импульс приходит к нервному окончанию, потенциал действия высвобождает из пресинаптической мембраны медиатор, который диффундирует в синаптическую щель и связывается на постсинаптической мембране со специфическим рецептором. Это приводит к изменению свойств рецептора и функции соответствующей клетки. В мозге работают целые нейромедиаторные системы. Основными медиаторами и соответствующие им медиаторными системами мозга являются: норадреналин (адренергическая система), дофамин (дофаминергическая система), ацетилхолин (холинергическая система), ГАМК (ГАМКергическая система), глицин (глицинергическая система), гистамин (гистаминергическая система), серотонин (сепротонинергическая система). Поэтому биохимические аспекты функционирования медиаторных систем мозга рассматривают как единство протекающих в них следующих биохимических процессов:

1. Синтез медиатора,

2. Депонирование медиатора в пресинаптическом окончании,

3. Высвобождение медиатора в синаптическую щель и взаимодействие его с рецепторами на постсинаптических мембранах,

4. Инактивация медиатора (разрушение, захват тканями).

Холинергические системы мозга участвует в осуществлении сложных форм поведения, связанных с анализом и запоминанием (кора больших полушарий), регуляция движения (базальные ганглии), уровень бодрствования (ретикулярная формация ствола мозга). Выработка условных рефлексов и патологические нарушения памяти (болезнь Альцгеймера, алкоголизм, старение) - связаны со значительными изменениями эффективности холинергической системы. В окончании холинергических нервов содержится фермент холинацетилтрансфераза, катализирующая синтез ацетилхолина из ацетил-КоА и холина:

СН₃-СО-S-КоА + НО-СН₂-СН₂N(CH₃)₃ → СН₃-СО-О-СН₂-СН₂-N(СН₃)₃ + НS-КоА

АХ накапливается в синаптических пузырьках в пресинаптическом окончании в везикулах в комплексе с АТФ и кислым белком везикулином. При поступлении потенциала действия в нервное окончание некоторая часть пузырьков сливается с пресинаптической мембраной и содержимое экзоцитозом высвобождается в синаптическую щель. Высвобождение происходит благодаря увеличению концентрации кальция в нервном окончании, который включает механизм сокращения. Диффундируя к постсинаптической мембране АХ соединяется с холинорецепторами. АХ индуцирует конфармационные изменения рецептора, которые изменяют активность Nа-К-каналов в постсинаптической мембране и возникает возбуждающий потенциал, возникает потенциал действия на постсинаптической мембране. В постсинаптической мембране имеется фермент АХэстераза, гидролизирующий АХ. В плазме АХ гидролизуется на холин и уксусную кислоту псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой). По мере гидролиза АХ и снижения его концентрации, происходит диссоциация комплекса АХ-рецептор, и в конечном счете все молекулы рецептора освобождаются от АХ. Конформация рецептора и ионных каналов восстанавливается, а Nа-К-АТФаза постсинаптической мембраны восстанавливает характерное для покоя распределение ионов и электрического заряда. Холин подвергается обратному захвату, где вновь идет на синтез АХ при участии митохондриального ацетил-КоА и холинацетилтрансферазы. Ацетат поступает в лимфу, а затем в кровеносное русло. Избыток АХ, попадает в кровеносное русло, где гидролизуется на холин и уксусную кислоту псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой). Количество заполненных АХ пузырьков достаточное для проведения импульсов в течение нескольких минут. В эстеразном участке фермента ацехилхолинэстеразы есть ОН группа остатка серина, которая может взаимодействовать с фосфорорганическими соединениями (инсектициды), при этом фермент ингибируется и в синаптической щели накапливается избыток АХ (отравление).

Адренергические системы мозга.

К группе моноаминов мозга, выполняющих роль нейромедиаторов, относятся катехоламины – дофамин (ДА), норадреналин (НА), адреналин (АД) - это 3,4 производные фенилэтиламина, а также серотонин (декарбоксилирование 5-окситриптофана) и гистамин (декарбоксилирование гистидина). Адреналин на 80% образуется в мозговом веществе надпочечников, дофамин и норадреналин образуется как в ЦНС, так и в периферических нервных окончаниях.

Синтез катехоламинов осуществляется из тирозина при участии 4-х ферментов:

1. Тирозин-гидроксилаза (кофермент - тетрагидроптеридин). Осуществляет гидроксилирование кольца с образованием ДОФА. В целом лимитирует скорость образования адреналина. Регулируется по принципу обратной связи адреналином. Стимулируется при стрессе - нервная индукция.

2. ДОФА-декарбоксилаза (работает вместе с пиридоксальфосфатом). Осуществляет декарбоксилирование ДОФА с образованием биогенного амина - дофамина.

3. Дофамин-β-гидроксилаза - ДБГ (осуществляет гидроксилирование боковой цепи). Использует аскорбат в качестве донора электронов, фумарат в качестве модулятора. Стимулируется при стрессе - нервная индукция.

4. Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (осуществляет N-деметилирование НА в адреналин). Стимулируется глюкокортикоидами - эндокринная индукция при стрессе.

Тирозин является исходной аминокислотой для синтеза адренергических медиаторов. Синтез протекает в направлении: Тирозин →ДОФА → дофамин → норадреналин → адреналин. НА и АД ингибируют переход тирозина в ДОФА, угнетая фермент тирозингидроксилазу.

Депонирование катехоламинов осуществляется в виде гранул. В состав гранулы кроме медиатора входит также комплекс АТФ-Мg, Са, ДБГ, белок хромогранин А. Таким образом, НА запасается в гранулах и может выходить в цитоплазму клетки, где может осуществляться его метилирование в адреналин.

Адренергические синапсы не содержат фермента, разрушающего в синаптической щели медиатор. Передача импульса завершается перекачиванием медиатора обратно через пресинаптическую мембрану (обратный захват) в пресинаптическое волокно, где медиатор частично инактивируется путем дезаминирования моноамиооксидазой (МАО) или метилирования катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Часть медиатора подвергается экстранейрональному захвату. Метаболизм медиаторов-моноаминов осуществляю ферменты - КОМТ и МАО. При участии катехолортометилтрансферазы (КОМТ) образуются метилированные и дезаминированные продукты. Моноаминооксидаза (МАО) – оксидоредуктаза. Продукты метаболизма при участии МАО - метанефрины и винилилминдальная кислота, которые сохраняют способность действовать на рецепторы.

Обратный захват катехоламинов нейронами обеспечивает сохранение медиатора и быстрое прекращение нейромедиаторной активности.