"БИОХИМИЯ МОЗГА"
(Лекция)
Основные биохимические особенности нервной системы:
- Нервная система - наиболее сложная и гетерогенная организация по сравнению с другими тканями. Мозговая ткань состоит лишь из нескольких типов клеток. Основной структурно-функциональной единицей нервной ткани является нейрон. В свою очередь нейроны образуют сложные межнейрональные ансамбли по функциональному принципу. Кроме нейронов в функционировании нервной ткани большую роль играют нейроглиальные клетки - астроциты, олигодендроциты, клетки эпендимы и микроглии. Между всеми типами нервных клеток существует тесные морфо-функциональные и метаболические взаимодействия, что и обеспечивает функционирование нервной ткани.
- Межнейрональные связи осуществляются через специфические образования - синапсы, обеспечивающие передачу и модуляцию сигнала с помощью химических и электрохимических механизмов.
- Для нервной ткани характерна отчетливо выраженная пространственная разобщенность отдельных метаболических процессов - компартментализация метаболизма - как в разных отделах мозга, так и в различных субклеточных структурах нейрона. Например, в синаптических окончаниях протекают специфические биохимические реакции, обеспечивающие функционирование синапсов.
- Химический состав головного мозга имеет общие черты, присущие любой ткани организма и специфические особенности, определяемые характером функции мозга. Серое вещество головного мозга (тела нейронов) по химическому составу значительно отличаются от белого вещества мозга (аксоны). Отличия носят количественный характер - в сером веществе больше воды, в белом веществе больше липидов и минеральных веществ.
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА МОЗГА
Энергетический метаболизм мозга отличается высокой интенсивностью. По потреблению кислорода и глюкозы мозг занимает первое место среди других органов. Установлено, что мозг взрослого человека потребляет до 20-25% кислорода, поступающего в организм, и до 70% свободной глюкозы из артериальной крови. За счет глюкозы обеспечивается 85-90% энергетических потребностей ткани мозга.
Высокая интенсивность энергетического метаболизма обеспечивает специфические энергозависимые функции мозга - передачу нервных импульсов, хранение и переработка поступающей информации, интегративная деятельность мозга.
Энергия в мозге запасается в виде АТФ и КФ. Благодаря окислению глюкозы в мозге идет интенсивное обновление богатых энергией макроэргических соединений, поэтому содержание АТФ и КФ в мозге характеризуется значительным постоянством. При прекращении доступа кислорода мозг может просуществовать 1 мин за счет резерва макроэргов. Через 10-15 с после прекращения доступа кислорода к мозгу нарушается энергетика нервных клеток (обморок, потеря сознания). За счет гликолиза мозг долго работать не может. Недостаток глюкозы в крови также сопровождается нарушением процессов окислительного фосфорилирования, снижением концентрации АТФ и развитием коматозного состояния.
Углеводный обмен.
В мозговой ткани имеются гликоген и глюкоза, однако по сравнению с другими тканями, мозг беден углеводами. В мозговой ткани имеются и промежуточные продукты обмена углеводов: гексоза- и триозофосфаты, лактат, пируват.
Существенным отличительным моментом энергетического метаболизма мозга является тот факт, что ГЛЮКОЗА служит преимущественным субстратом окисления в нервной ткани и этим объясняется высокая чувствительность нервной ткани к гипогликемии.
Изучение метаболизма глюкозы в мозге показало, что молекула глюкозы включается в аминокислоты, липиды, нуклеиновые кислоты и белки мозга. Более 90% глюкозы подвергается метаболизму по гликолитическому пути и окислению в ЦТК. Малейшие нарушения окисления глюкозы (например, недостаток тиамина ведет к неадекватному превращению ПВК в ацетил-КоА) сопровождаются неврологическими нарушениями.
Активность гексокиназы в мозге может быть в 20 раз более высокой, чем в других тканях. Изофермент гексокиназы в мозге прочно связан с митохондриями и имеет следующие кинетические характеристики: низкая константа Михаэлиса и высокая Vmax.
Фосфофруктокиназа в мозге выполняет важную роль в регуляции утилизации глюкозы. Фермент ингибируется его продуктом, АТФ, цитратом, а активируется фруктозо-6-фосфатом, АМФ, АДФ. Гликолитические ферменты в мозге локализуются не только в теле самой клетки, но и в нервных отростках - аксоне, дендритах, т.е. на значительном расстоянии от тела клетки. Протекающий в пресинаптических нервных окончаниях гликолиз обеспечивает энергией функционирование синапса.
Пентозный цикл функционирует во всех клетках мозга, генерируя НАДФН, чем обеспечивает синтез холестерина, высших жирных кислот (ВЖК).
Гликоген в мозге распадается фосфоролитическим путем с участием аденилатциклазной системы клетки. Однако гликоген в мозге не играет существенной роли в энергообеспечении мозга, так как его содержание в мозге невелико. Важно отметить, что запасов глюкозы в мозге достаточно только на 20 минут, поэтому основным субстратом для энергообеспечения мозга является глюкоза крови. Глюкоза легко диффундирует из крови в ткань мозга и этот процесс является инсулинонезависимым (наличие специфических переносчиков глюкозы).
Наряду с аэробным метаболизмом мозговая ткань способна к довольно интенсивному анаэробному окислению (гликолизу), хотя этот процесс энергообразования не может даже частично заменить тканевое дыхание. Этим объясняется высокая чувствительность мозга к гипоксии.
При голодании субстратом для энергообеспечения мозга начинает использоваться ацетоацетат. В этих условиях на долю утилизируемого в мозге ацетоацетата может приходиться 1/4 потребления О2.
Из глюкозы в мозге синтезируется миоинозит, который является предшественником различных инозитсодержащих веществ мозга - фосфатидилинозита.
Поскольку энергетические затраты мозга обеспечиваются в основном глюкозой, то при гипогликемии возникает недостаток глюкозы в мозге, что ведет к развитию комы. Механизм токсического действия на мозг гипогликемии сложен. Видимо, снижение концентрации глюкозы в мозге клетки компенсируют использованием эндогенного пула субстратов, аккумулирующих энергию, что в свою очередь может обусловить деполяризацию мембраны, потерю ионного гомеостаза, аномалии проводимости и даже некротические изменения в нейронах, особенно в хвостатом теле и гипоталямусе.
Специфические для мозга особенности реакций гликолиза и их регуляции:
Особое значение для метаболизма мозга играет гексокиназная реакция, как основной путь ввода окисляемых субстратов в гликолитическую цепь,
Аллостерическое регулирование (изменение соотношения АТФ/АДФ) осуществляет однонаправленное и синхронное протекание гексокиназной и фосфофруктокиназной реакций, что позволяет рассматривать эти два фермента как единый функциональный комплекс,
Локализация лактатдегидрогеназы не только в цитоплазме, но и в митохондриях нервных клеток позволяет полностью использовать лактат и пируват в дальнейших превращениях в митохондриях.
Специфические особенности функционирования и регуляции ЦТК в мозге:
Основным путем пополнения пула метаболитов ЦТК служит пируватдегидрогеназная реакция, скорость которой существенно выше, чем в других тканях,
Активность ферментов, катализирующих наиболее медленные этапы ЦТК - цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы - в мозге значительно выше, чем в других тканях,
Ферменты ЦТК - цитратсинтаза и НАД-изоцитратдегидрогеназа - в мозге работают как единый комплекс, обеспечивающий однонаправленное и синхронное изменение скорости реакций ЦТК в зависимости от энергопотребности ткани мозга, в первую очередь от соотношения АТФ/АДФ.
Наряду с универсальной для всех тканей последовательностью реакций на этапе альфа-кетоглютарат-сукцинат, в мозге возможно шунтирование ЦТК (ГАМК-шунт) с образованием промежуточного продукта – специфического нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Метаболизм аминокислот.
Аминокислотный состав мозга отличается от других тканей количественными и качественными характеристиками.
1. Количественные особенности аминокислотного состава мозга. В мозге в 8 раз больше аминокислот, чем в плазме крови. Особенностью обмена аминокислот в мозге является то, что заменимые аминокислоты синтезируются с участием глюкозы. Так, после введения меченой глюкозы приблизительно 80% метки оказывается в аспартате, N-ацетиласпартате, глутамате и глутамине. Поступление аминокислот в мозговую ткань и выход из нее, а также использование глюкозы для синтеза АК в нейронах и глиальных клетках разных типов различны. Эти различия в существенной мере обусловлены наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Интактный мозг способен концентрировать АК лишь в незначительной степени, однако введенные в кровь АК могут быстро обмениваться со свободными АК мозга.
Транспорт аминокислот в мозг. Транспорт аминокислот в мозг процесс многоступенчатый, осуществляется с участием многих классов транспортных систем и имеет ряд характерных особенностей:
Перенос АК идет против градиента концентрации – активный (энергозависимый) транспорт,
Транспорт АК связан с активным мембранным транспортом ионов (Na),
Зависит от рН среды и температуры,
Чувствителен к недостатку кислорода и действию ферментных ядов,
Аминокислот конкурируют за транспортные системы друг с другом.
Ключевым ферментом переноса АК через мембраны является гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), а механизм переноса связан с гамма-глутамильным циклом (цикл синтеза и деградации глутатиона).
2. Качественные особенности обмена аминокислот в мозге. Приблизительно 75% свободных АК мозга составляют: глутаминовая кислота, глутамин, аспарагиновая, N-ацетиласпарагиновая, гамма-аминомасляная кислоты. В мозге в более высоких концентрациях содержатся таурин и цистатионин. Суммарный аминокислотный пул головного мозга отличается постоянством, однако в мозге неравномерно распределены аминокислоты, выполняющие функцию нейромедиаторов – глутаминовая кислота, ГАМК, таурин, глицин.