2. Активация фосфолипаз

При ишемии происходит активация мембраносвязанных фосфолипаз и лизосомальных гидролаз. Известно, что основу липидного слоя мембран миокардиоцитов составляют фосфолипиды, представленные в основном фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином. В норме фосфолипазы и гидролазы лизосом, как и процессы ПОЛ являются факторами регулирующими обновление мембранных фосфолипидов. Механизм активации фосфолипаз связан с действием ионов Са²⁺, а лизосомальных гидролаз - ионами Н⁺. В условиях ишемии происходит накопление восстановленных форм НАДН, ФАДН. Нарушение проницаемости мембран и увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺. Это и создает условия для повышения активности фосфолипаз и гидролаз, в клетке накапливаются продукты лизиса мембранных фосфолипидов - лизофосфолипиды, в 3-4 раза повышается содержание арахидоновой кислоты. Освобождающиеся из лизосом ферменты (катепсины, фосфотазы, галактозидазы) разрушают мембраны миокардиоцитов. В процессе гидролиза фосфолипидов фосфолипазами и лизосомальными гидролазами высвобождаются лизофосфолипиды и ВЖК (в реакциях ПОЛ образуются биологически активные вещества - простагландины, лейкотриены - запускают процессы повреждения и воспаления), которые внедряются в липидную фазу мембран и нарушают их физико-химические свойства, нарушают работу мембраносвязанных ферментов, изменяя их кинетические характеристики.

3. ДЕТЕРГЕНТНЫЕ СВОЙСТВА АМФИФИЛЬНЫХ ЛИПИДОВ.

Амфифильность означает наличие как гидрофильных так и гидрофобных группировок в молекуле - это продукты действия фосфолипаз на фосфолипиды и ВЖК. Наибольшее повреждающее действие оказывает лизофосфатидилхолин и лизофосфатидилэтаноламин. Они внедряются в нормальную последовательность ФЛ, нарушая тем самым межмолекулярные взаимодействия, что ведет к электрофизиологическим изменениям в мембране. ЛФХ и ЛФЭА повышают тем самым проницаемость мембран для органических и неорганических соединений.

4. ДИСБАЛАНС ИОНОВ И ЖИДКОСТИ В МИОКАРДИОЦИТЕ

Ведущую роль в расстройстве ритма сердца и его сократительной функции играет дисбадисбаланс К, Na, Ca. Как правило, дисиония развивается вслед или одновременно с энергетическими расстройствами, повреждением мембран и ферментных систем.

Ишемизированный миокард характеризуется накоплением ионов Na и Са в клетке и потерей К.

Дисбаланс К. Одним из ведущих проявлений дисионии является выход К из клетки и увеличение его внеклеточного содержания. Выход 1% внутриклеточного К вызывает увеличение его внеклеточного содержания в 2 раза. В клетке К находится в митохондриях и в комплексе с молекулами гликогена. Причины потери К при ишемии:

1. Снижение активности К-Na-АТФазы в связи с нарушение энергетического обеспечения, избытком Н⁺ и продуктов ПОЛ,

2. Увеличение проницаемости мембран (действие продуктов ПОЛ и лизофосфолипидов),

3. Высвобождение К из мест его внутриклеточной локализации (декомпарментализация) и как следствие - изменение электрофизиологических свойств клетки под влиянием избытка внеклеточного К, снижение мембранного потенциала, скорости деполяризации. Отсюда - нарушения автоматизма, возбудимости и проводимости - развитие аритмий.

Дисбаланс Na. Накопления Na в клетке идет вследствие подавления активности Na-К-АТФазы. Na в клетке удерживает воду. Дисбаланс Na ведет к нарушению возбудимости и набуханию клетки. Как следствие тормозится выход из клетки Са через Na-Са обменный механизм.

Дисбаланс Са. Кальций в норме принимает непосредственное участие в процессах:

1. сокращения и расслабления миокардиоцитов,

2. снижает активность аденилатциклазы и повышает активность фосфодиэстеразы, что приводит к снижению чувствительности миокардиоцитов к катехоламинам,

3. усиливает гликолитическую продукцию АТФ, стимулируя транспорт глюкозы в клетку и ферментативную активность киназы фосфорилазы,

4. регулирует аэробный метаболизм, усиливает окисление оксоглютарата, повышая активность дегидрогеназы ПВК, изменяя степень сопряжения процессов окислительного фосфорилирования и транспорта АТФ из митохондрий. (Са содержится в митохондриях и СПР).

Увеличение кальция при ишемии миокарда является результатом вхождения его по градиенту концентрации в клетку из внеклеточного пространства через поврежденную сарколемму.

Увеличение концентрации Са в клетки сопровождается:

1. Расстройством сократительного процесса в результате нарушения процесса расслабления миофибрилл,

2. Нарушением сердечного ритма. Увеличение внеклеточного К тормозит быстрое вхождение в клетке Na. При этом потенциал действия генерируется в основном за счет транспорта Са по "медленным" Са-каналам. Поэтому процесс деполяризации характеризуется малой скоростью. Последнее вызывает замедление проведения импульса по миокарду и способствует развитию аритмии.

3. Усугублением дефицита энергии в результате разобщения окислительного фосфорилирования в связи с накоплением Са в митохондриях и ингибирования гликолиза при ишемии,

4. Повреждением мембран и ферментов за счет кальциевой активации ПОЛ, мембраносвязанных фосфолипаз и лизосомальных протеаз,

5. Нарушением адренергического механизма регуляции миокарда в связи с подавлением аденилатциклазы и активацией фосфодиэстеразы под влияние избытка внутриклеточного СА.

Таким образом, в условиях ишемии отмечается снижение содержания ионов К в клетке и увеличение концентрации Na и Са. Эти изменения лежат в основе понижения аритмического порога сердца и развития нарушения его ритма, способствуют угнетению сократительной функции миокарда, углублению энергодефицита, альтерации мембран и ферментов миокардиоцитов, нарушению механизмов регуляции их функции.

Однако отмеченные нарушения в миокарде развиваются не только непосредственно при его ишемии, но и после восстановления кровотока. В миокарде после восстановления микроциркуляции развивается реперфузионный синдром. В основе развития постишемического реперфузионного синдрома лежат ряд факторов:

1. Эффект "биохимической ударной волны" - приток к клеткам кислорода, метаболитов и ионов,

2. Усугубление повреждения мембран и ферментов в результате интенсификации ПОЛ, что связано с относительной гипероксией миокарда и притоком прооксидантов, повышенной активности мембраносвязанных и солюбилизированных фосфолипаз, а также разрушающего детергентного действия образующихся при этом амфифильных соединений (ВЖК, продуктов ПОЛ, лизофосфолипидов, внедряющихся в липидный слой мембран), растяжение и разрыв сарколеммы и мембран органелл вследствие накопления в них катионов Na, Са,

3. Выход из миокардиоцитов продуктов метаболизма, ионов, ферментов.