ЛЕКЦИЯ

"БИОХИМИЯ МИОКАРДИОЦИТОВ"

план лекции:

1. Биохимические основы функционирования миокарда.

2. Особенности энергообразования в миокарде.

3. Биохимические механизмы нарушения энергообразования в миокарде.

4. Биохимические механизмы повреждения мембранных структур миокардиоцитов при недостатке кислорода (гипоксия, ишемия).

Особенности химического состава сердечной мышцы. По содержанию химических соединений сердечная мышца занимает промежуточное положение между скелетной и гладкой мускулатурой. Так, содержание АТФ в сердце 2,6 мкмоль/1г, в скелетной - 4,4 мкмоль/1г, в гладких мышцах - 1,4 мкмоль/1г. По содержанию гликогена сердечная мышца также занимает промежуточное положение. Но миокард богаче фосфолипидами, которые могут окисляться и давать энергию для сокращения. Миозин, тропомиозин и тропонин сердечной мышцы заметно отличается по своим физико-химическим свойствам от аналогичных скелетных белков.

В мышечных клетках сердца - миокардиоцитах - происходят 5 основных взаимосвязанных процессов:

1. Процесс ВОЗБУЖДЕНИЯ, который реализуется в сарколеммальной мембране. Сущность данного процесса состоит в том, что под влиянием импульса свойства мембраны сарколеммы меняются и она становится проницаемой для ионов. Натрий и кальций движется внутрь клетки по градиенту концентрации, что вызывает деполяризацию мембраны - потенциал действия. Затем из клетки выходит калий. Происходит реполяризация мембраны. В дальнейшем, благодаря работе К-Na,-насоса и Na-Са-ионообменного механизма восстанавливается градиент концентрации катионов в клетке и она вновь становится способной к воспроизведению следующей волны возбуждения.

2. Процесс СОПРЯЖЕНИЯ возбуждения с сокращением и расслаблением. Сущность сопряжения состоит в том, что во время процесса деполяризации в сарколемму проникают ионы кальция. Их поступление в миофибриллы приводит к взаимодействию между актиновыми и миозиновыми волокнами и развитию сокращения. Далее кальциевые насосы обеспечивают быстрое удаление кальция из клетки.

Кальций сопрягает сокращение и гликогенолиз. Сразу после начала мышечного сокращения гликогенолиз возрастает в несколько сотен раз. Это происходит благодаря активации киназы фосфорилазы ионами кальция. Он же инициирует и мышечное сокращение. Бета-субъединица фосфорилазы связывает 4 иона кальция и идентична кальций-связывающему белку кальмодулину. Кальмодулин имеет сходство с мышечным кальций-связывающим белком - трапонином С. Таким образом, активация мышечного сокращения и гликогенолиза осуществляется одним и тем же кальций связывающим белком.

При распаде мышечных белков (актина и миозина) образуется 3-метилгистидин, который выделяется с мочой. Используется как показатель скорости деградации белка миофибрилл в мышцах.

3. Процесс СОКРАЩЕНИЯ и РАССЛАБЛЕНИЯ идет в миофибриллах и состоит в том, что кальций соединяется с регуляторным белком тропонином. Это устраняет тропониновую депрессию взаимодействия между актиновыми и миозиновыми волокнами, образуя актомиозиновые мостики, которые развивают тянущую силу и тем самым реализуют сокращение.

4. Процесс СТРУКТУРНОГО обеспечения миокардиальной клетки. Своевре-менное образование и обновление структур миокардиальной клетки: синтез белка и нуклеиновых кислот. Важность этого процесса вытекает из следующих обстоятельств: период полужизни мембран митохондрий, миофибрилл составляет 2 - 12 дней и их обновление необходимо для устойчивого функционирования миокардиальной клетки.

5. Процесс ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЯ миокардиоцитов является биохимической основой функционирования миокардиоцитов, т.е. от него зависят все остальные функции миокарда.

Энергообразование в миокарде

В основных чертах процесс энергообразования в сердца не имеет принципиальных отличий от общей схемы энергетического обмена в организме. Источник энергии для сокращения сердца является АТФ, который образуется за счет:

1. Окислительного фосфорилирования,

2. Гликолиза,

3. Креатинфосфата,

4. Миоаденилаткиназной реакции.

1. Окислительное фосфорилирование. Для окислительного фосфорили-рования требуется много кислорода, поэтому мышцы обладают способностью резирвировать кислород в миоглобине. Субстратами для синтеза энергии могут использоваться жирные кислоты, углеводы и аминокислоты. Цикл Кребса в миокарде так же как и в других тканях является общим путем окисления белков, жиров и углеводов. Этот процесс является аэробным и не может протекать в других условиях. Энергия накапливается в виде макроэргических соединений, основными из которых являются АТФ и креатинфосфат (КФ). Однако энергетический процесс в миокарде имеет и отличительные особенности, которые обеспечивают специфику метаболизма миокарда, его высокую чувствительность к кислородному голоданию.

- Поскольку сердце не имеет запасов субстратов для образования энергии, поэтому надежность энергоснабжения сердца обеспечивается использованием миокардом широкого диапазона субстратов. В норме в аэробных условиях основными субстратами для синтеза АТФ в миокарде являются высшие жирные кислоты (ВЖК), они дают 67% энергии, 16,5% приходится на молочную кислоту, 8% АТФ образуется из глюкозы. Метаболизм аминокислот, ПВК и кетоновых тел в совокупности обеспечивает продукцию около 10% от общего пула АТФ. Они в различных метаболических путях трансформируются до ацетил-КоА, затем включаются в цикл Кребса и тканевое дыхание.

- Особое место в энергетики миокарда занимает молочная кислота, которая через образование ПВК поступает в цикл Кребса. Вспомним особенность лактатдегидрогеназы в сердце (изоформа ЛДГ-1,2). Этот изофермент в миокардиоцитах работает только в одном направлении: восстанавливает молочную кислоту в ПВК при участии НАДН, поэтому сердечная ЛДГ может работать только в аэробных условиях, так как уже малые концентрации пирувата ингибируют работу ЛДГ-1,2 , что препятствует образованию молочной кислоты в миокардиоцитах и способствует более полному окислению пирувата (через ацетил-КоА) в цикле Кребса (ЦТК). Этим объясняется высокая чувствительность миокарда к гипоксии. Поэтому поступающая из крови молочная кислота в миокарде быстро восстанавливается в ПВК, который является субстратом цикла Кребса и идет на образование энергии. Поэтому, лактат особенно важное место как субстрат для образования энергии в миокарде приобретает во время физической (мышечной) работы. Образующийся в процессе гликолиза в мышцах лактат поступает в миокард и его доля в энергетике миокарда возрастает до 65-90%.

- Специфической особенностью энергетического обмена миокарда является высокий уровень использования свободных жирных кислот, особенно натощак и в состоянии покоя. На окисление ВЖК может расходоваться 60-70% потребляемого сердцем кислорода. При физической нагрузке относительный вклад свободных ВЖК в энергетику уменьшается, а доля лактата возрастает. Однако на образование одного и того же количества АТФ в миокарде при использовании ВЖК требуется больше кислорода, чем при окислении глюкозы. Это особенно важно при ограничении доставки кислорода, когда использование глюкозы более выгодно.

Таким образом, процесс энергообеспечение миокарда наиболее эффективно может осуществляться в аэробных условиях. Высокая чувствительность миокарда к кислородному голоданию определяется следующими особенностями метаболизма:

1. Основным субстратом для образования АТФ в сердечной мышцы являются высшие жирные кислоты, окисление которых требует большого количества кислорода и может протекать только в аэробных условиях (бета-окисление, цикл Кребса),

2. В миокарде преобладают изоформы ЛДГ-1,2, которые ингибируются пируватом, поэтому анаэробный гликолиз в сердечной мышце является неэффективным и не может обеспечить энергией работу сердца.

2. Гликолиз. Гликолиз в миокарде не является основным поставщиком АТФ. На аэробном пути окисления углеводов энергии образуется в 18 раз больше по сравнению с анаэробным. Но хотя вклад гликолиза в энергообеспечение миокарда мал, ритмичное функционирование его чрезвычайно важно для клетки. Важность гликолиза для клеток сердца связана со следующими факторами:

А) Гексокиназа в миокардиоцитах связана с митохондриальной мембраной и это обстоятельство способствует тому, что она не ингибируется субстратом Гл-6-ф (работает как глюкокиназа печени). Миокардиальная гексокиназа осуществляет фосфорилирование глюкозы за счет митохондриальной АТФ и направляет ее в гликолиз, что сопровождается ее удвоением. Поэтому гликолитическую систему миокарда можно рассматривать как систему транспорта АТФ к местам ее использования в ионных насосах и сократительном аппарате. Благодаря этому гликолитический процесс в миокарде обеспечивает эффективную работу сердца.

Б) Гликолитический процесс и гликоген в миокардиоцитах тесно связан с мембранами, реализующими процесс возбуждения и сопряжения. Генерируемая гликолизом фракция АТФ используется в основном для энергетического обеспечения ионного транспорта, лежащего в основе процессов сопряжения и возбуждения. Поэтому, ритмическая генерация потенциалов действия водителями сердечного ритма мало меняется при ингибировании аэробного дыхания (например, при использовании цианида, при гипоксии или даже аноксии), но немедленно прекращается после выключения гликолиза. Это обеспечивает сохранение автоматизма изолированного сердца, в первый период клинической смерти и т.д. Таким образом, гликолиз играет решающее значение в обеспечение функций автоматизма и проводимости миокарда.

3. Креатинфасфат образуется из АТФ и креатина (который в свою очередь синтезируется из глицина, аргинина и метионина в печени и с током крови поступает в мышцы) в период расслабления мышцы, когда потребность в АТФ снижается. В образовании КФ участвует фермент креатинфосфокиназа (КФК) - специфический для мышц фермент, используется для диагностики мышечных нарушений. КФ предотвращает быстрое истощение запасов энергии, поставляет легко используемый макроэргический фосфат, необходимый для ресинтеза АТФ из АДФ (АТФ при мышечном сокращении быстро истощается, его хватает менее чем на 1 с сокращения).

3. Миоаденилаткиназная реакция. Миоаденилаткиназа - фермент мышц, катализирующий образование АТФ из 2-х молекул АДФ: АДФ + АДФ = АТФ + АМФ