Патофизиология системы лейкоцитов

В крови взрослого здорового человека в условиях покоя до приёма пищи содержится 4–910⁹/л лейкоцитов. Большое число лейкоцитов находится также за пределами сосудистого русла — в тканях, где они участвуют в реализации реакций иммунного надзора.

Характеристики разных лейкоцитов и лейкопоэза приведены в статьях «Нейтрофил», «Эозинофил», «Базофилы», «Лимфоциты», «Моноциты» и «Гемопоэз» (см. приложение «Справочник терминов» на компакт диске).

Типовые изменения в системе лейкоцитов характеризуются сочетанными или парциальными отклонениями по ряду параметров (рис. 21–18).

Рис. 21–18. Типовые изменения в системе лейкоцитов.

Типовые изменения количества лейкоцитов в единице объёма крови

К типовым изменениям количества лейкоцитов в единице объёма крови относятся лейкопении и лейкоцитозы.

И лейкопении, и лейкоцитозы, как правило, не являются самостоятельными заболеваниями, а относятся к реакциям, развивающимся при различных болезнях, патологических процессах и состояниях. Излечение болезни, ликвидация патологического процесса или болезненного состояния приводят к более или менее быстрой нормализации общего числа или количества отдельных форм лейкоцитов, соотношения их зрелых клеток, исчезновению признаков дегенерации и не требуют специального лечения.

Отклонения количества находящихся в периферической крови лейкоцитов, а также качественные изменения в них в определённой степени позволяют судить о наличии патологического процесса и динамике его течения, т.е. имеют диагностическое значение (в отличие, например, от лейкозов — самостоятельных заболеваний, имеющих определённые причины, механизмы развития, проявления и требующие специального лечения).

Лейкопении

Лейкопении — состояния, характеризующиеся уменьшением количества лейкоцитов в единице объёма крови ниже нормы (обычно менее 410⁹/л). Различают первичные (врождённые или наследственные) и вторичные (приобретённые) лейкопении.

Первичные лейкопении

К первичным лейкопениям (в подавляющем большинстве случае речь идёт о нейтропениях) относятся врождённая алейкия, семейные нейтропении, периодическая наследственная нейтропения, болезнь Костманна, синдромы Грисчелли, «ленивых» лейкоцитов, Шедьяка‑Хигаси и некоторые другие.

Вторичные лейкопении

Вторичные лейкопении

Причины вторичных (приобретённых)  лейкопений:

• Чаще всего это физические и химические агенты: ионизирующая радиация; химические вещества — бензол, инсектициды, ЛС (к нейтропении и даже агранулоцитозу могут привести НПВС, антиметаболиты, сульфаниламиды, барбитураты, диакарб, левомицетин, изониазид, алкилирующие вещества (циклофосфамид), противоопухолевые антибиотики.

• Биологические факторы: аутоагрессивные иммуноглобулины и иммуноциты, например, при некоторых болезнях иммунной аутоагрессии (системной красной волчанке), генерализованные инфекции (брюшной тиф, грипп, корь, риккетсиозы, гепатиты).

Механизмы развития лейкопений

Развитие лейкопений является результатом нарушения и/или угнетения процессов лейкопоэза, чрезмерного разрушения лейкоцитов в сосудистом русле и органах гемопоэза, перераспределения лейкоцитов в сосудистом русле, потери лейкоцитов организмом, гемодилюции.

• Нарушение и/или угнетение лейкопоеза.

† Причины:

‡ Генетический дефект клеток лейкопоеза (например, аномалии генов, контролирующих созревание лейкоцитов).

‡ Расстройство механизмов нейрогуморальной регуляции лейкопоэза (в частности, при гипотиреоидных состояниях, гипокортицизме, снижении уровня лейкотриенов или чувствительности к ним клеток лейкоцитарного ростка гемопоэза).

‡ Недостаток компонентов, необходимых для лейкопоэза (например, при значительном дефиците белков, фосфолипидов, аминокислот, фолиевой кислоты, цианкобаламина).

• Чрезмерное разрушение лейкоцитов в сосудистом русле или органах гемопоэза.

Причины:

‡ Проникающая радиация.

‡ Антилейкоцитарные АТ. Они могут образовываться вследствие мутаций в геноме B-лимфоцитов, продуцирующих Ig, в ответ на переливание донорской лейкоцитарной массы. ‡ ЛС, действующие в качестве гаптенов (амидопирин, сульфаниламиды, барбитураты). Гаптены обусловливают образование АТ, вызывающих агглютинацию и разрушение лейкоцитов.

• Перераспределение лейкоцитов в различных регионах сосудистого русла (носит временный характер).

Непосредственной причиной перераспределения лейкоцитов при всех указанных ниже состояниях являются биологически активные вещества (хемотаксины, активаторы адгезиии, аггрегации, агглютинации и др.), вызывающие скопление и/или адгезию лейкоцитов в определенных регионах организма и картину лейкопении («ложной») в других. Обычно это наблюдается при:

‡ Шоке (анафилактическом, травматическом, гемотрансфузионном).

‡ Тяжёлой и длительной мышечной работе (при ней наблюдается концентрирование лейкоцитов в капиллярах мышц, кишечника, печени, лёгких и одновременно — снижение их числа в других регионах сосудистого русла).

‡ Развитии феномена «краевого стояния» лейкоцитов, характеризующегося адгезией большого количества их на стенках микрососудов. Такая картина нередко наблюдается на раннем этапе воспаления, охватывающего большую территорию (например, при роже, флегмоне).

‡ Выходе большого количества лейкоцитов из сосудистого русла в ткани при их массивном повреждении (например, при перитоните, плеврите, пневмонии, обширном механическом повреждении мягких тканей).

• Повышенная потеря лейкоцитов организмом.

Причины:

‡Острая и хроническая кровопотеря.

‡ Плазмо‑ и лимфоррагии (например, при обширных ожогах, хронических гнойных процессах — остеомиелите, эндометрите, перитоните).

• Гемодилюционная лейкопения (встречается сравнительно редко).

Причины:

‡ Гиперволемия в результате трансфузии большого объёма плазмы крови или плазмозаменителей.

‡Ток жидкости из тканей в сосудистое русло по градиенту осмотического или онкотического давления (например, при гиперальдостеронизме, гипергликемии, гиперальбуминемии)

Проявления лейкопений

• Снижение содержания в единице объёма крови лейкоцитов всех направлений дифференцировки (лейкопения) или одного из них: лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, базофилов или эозинофилов (лимфоцито‑, моноцито‑, эозино‑, нейтропения соответственно).

• Уменьшение преимущественно числа молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов) на начальных этапах развития лейкопенической реакции. Это свидетельствует об угнетении регенераторной способности кроветворной ткани.

• Увеличение (на фоне сохраняющейся лейкопении) числа молодых форм нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарной формулы влево) при прекращении действия причинного фактора. Это является признаком активации лейкопоэза.

• Признаки дегенерации лейкоцитов. Они чаще выявляются в нейтрофилах и моноцитах.

† Дегенеративные изменения проявляются различными изменениями контура лейкоцитов (пойкилоцитоз), в частности шиловидными выростами цитолеммы, наличием клеток разного размера (анизоцитоз), сморщиванием или набуханием клеток, появлением вакуолей, токсогенной зернистости и включений в цитоплазме, гиперсегментацией или пикнозом ядер и их разрушением (кариорексис).

† Большое число дегенеративных форм лейкоцитов при лейкопении сочетается иногда с уменьшением числа сегментоядерных лейкоцитов и умеренным увеличением содержания палочкоядерных и даже метамиелоцитов (эта картина крови обозначается как дегенеративный ядерный сдвиг влево).

† Если увеличивается число сегментоядерных лейкоцитов с признаками дегенаративных изменений в них без увеличения числа палочкоядерных клеток, то говорят о дегенеративном ядерном сдвиге вправо.

Значение лейкопении

При выраженной лейкопении наблюдается снижение резистентности организма (главным образом, противоинфекционной, а также противоопухолевой). Это обусловлено тем, что лейкоциты участвуют в реализации гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также фагоцитарной реакции.

ЛЕЙКОЦИТОЗЫ

Лейкоцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением числа лейкоцитов в единице объёма крови выше нормы (более 910⁹/л).

Причины лейкоцитозов

По происхождению лейкоцитозы подразделяют на эндогенные и экзогенные (и те, и другие могут быть инфекционными и неинфекционными).

Природа причинного фактора лейкоцитозов может иметь физический, химический и биологический характер.

• Физические факторы (например, периодическое воздействие на организм ионизирующей радиации в малых дозах).

• Химические (например, алкоголь; умеренный дефицит кислорода во вдыхаемом воздухе; приём ЛС, стимулирующих пролиферацию клеток).

• Биологические факторы. Их большинство (например, микробы; иммунные комплексы Аг‑АТ; повышенный уровень БАВ: лейкопоэтинов, гистамина, продуктов клеточного распада).

Механизмы развития лейкоцитозов

Механизмы развития лейкоцитозов приведены на рис. 21–19.

Рис. 21–19. Механизмы развития лейкоцитозов.

Развитие лейкоцитозов является следствием стимуляции лейкопоэза и выхода лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь, перераспределения лейкоцитов в сосудистом русле, опухолевой активации лейкопоэза при лейкозах и гематосаркомах, гемоконцентрации.

• Усиление нормального лейкопоэза.

Причины:

†Повышение уровня и/или активности гуморальных стимуляторов лейкопоэза (например, колониестимулирующих факторов).

†Снижение содержания и/или активности ингибиторов пролиферации лейкопоэтических клеток и индукторов созревания их. В результате увеличивается число пролиферирующих клеток лейкопоэтической ткани, сочетающееся, как правило, с дифференцировкой их в зрелые лейкоциты. Именно это наблюдается, например, при воспалительных реакциях и развитии аллергических процессов. Лейкоцитозы с таким механизмом развития обозначают как регенераторные (истинные, абсолютные).

• Перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле

Перераспределительный лейкоцитоз носит временный характер и не сопровождается увеличением числа молодых форм лейкоцитов — наблюдается лишь скопление избытка зрелых лейкоцитов в каком‑либо регионе организма (при отсутствии признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани и сохранении нормального общего числа лейкоцитов в крови). Именно поэтому лейкоцитозы с таким механизмом развития называют ложными или относительными.

Причина: непосредственной причиной перераспределения лейкоцитов при всех указанных ниже и других состояниях (также как и при перераспределительном лейкоцитозе) являются эффекты биологически активных веществ (хемотаксины, стимуляторы адгезиии, аггрегациии агглютинации), вызывающие увеличение числа лейкоцитов в отдельных регионах организма и картину лейкопении («ложной») в других.

Перераспределительный лейкоцитоз наиболее часто наблюдается:

† После значительной физической нагрузки («миогенный лейкоцитоз»).

† При шоковых состояниях (травматический, гемотрансфузионный, анафилактический (при шоке увеличивается число лейкоцитов в крови микрососудов лёгких, печени, стенок кишечника, но уменьшается в других регионах тела).

• Гиперпродукция лейкоцитов при опухолевом поражении гемопоэтической ткани (лейкозах).

†Причины:

‡увеличение общего числа лейкоцитов за счёт активации пролиферации лейкозных (опухолевых) клеток.

‡ стимуляция деления и созревания нормальных лейкоцитов вследствие появления в организме чужеродных — опухолевых — Аг. Образующиеся в ответ на это повышенное количество нормальных лейкоцитов осуществляют иммунные реакции организма.

• Гиперпродукция опухолевых лейкоцитов при гемобластозах.

Причины:

† Активация пролиферации клеток гемобластоза (как проявление опухолевого атипизма их деления)

†Стимуляция деления нормальных лейкоцитов вследствие появления в организме чужеродных — опухолевых — Аг, лейкопоэтинов, других факторов роста.

• Гемоконцентрационный лейкоцитоз.

Причина:

†Гипогидратация организма различного происхождения с развитием гиповолемии (например, в результате повторной рвоты, диареи, полиурии). При общем нормальном числе лейкоцитов содержание их в единице объёма крови увеличено. Одновременно повышено в крови и количество других форменных элементов крови.

Проявления лейкоцитозов

Увеличение числа всех форм лейкоцитов или отдельных их видов (лимфоцитов, моноцитов, разных гранулоцитов) в значительной мере определяется характером причинного фактора.

• При аллергических реакциях, как правило, происходит преимущественное увеличение в крови числа эозинофилов (аллерген обусловливает высвобождение из лимфоцитов стимуляторов эозинофильного лейкопоэза — ИЛ5, ИЛ17, фактора хемотаксиса эозинофилов ECF, эотаксина).

• При инфП, вызванных бактериями (в частности, стрептококками, стафилококками) стимулируются миелопоэз и выброс в кровь гранулоцитов, в основном нейтрофилов.

• При внедрении в организм многих вирусов (например, возбудителей коклюша, гепатита) и некоторых микробов (например, возбудителей туберкулёза, сифилиса, бруцеллёза) происходит преимущественная стимуляция лимфопоэза и увеличение числа лимфоцитов в периферической крови. Некоторые вирусы, бактерии и простейшие, вызывающие инфБ (например, инфекционный мононуклеоз, краснуху, бруцеллёз, малярию), активизируют также моноцитопоэз и мобилизацию моноцитов из костного мозга в кровь с развитием моноцитоза.

Изменения лейкоцитарной формулы при лейкоцитозах

Истинные (регенераторные, абсолютные) лейкоцитозы, развивающиеся за счёт усиления пролиферации клеток миелоцитарного ряда, сопровождаются изменениями лейкоцитарной формулы.

Изменения лейкоцитарной формулы обусловлены увеличением или уменьшением в периферической крови числа молодых форм миелоцитарных клеток и появлением форм, в норме в ней отсутствующих. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов — о ядерном сдвиге гранулоцитов влево или вправо. Применение этих терминов связано с расположением названий молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов) в левой части лабораторного бланка, а зрелых — в их правой части.

Ядерные сдвиги лейкоцитарной формулы

Поскольку при микроскопии мазка крови основным критерием для идентификации разных форм зрелости зернистых лейкоцитов является характер ядра (форма, размер, интенсивность окраски), сдвиги лейкоцитарной формулы обозначают как «ядерные» (рис. 21–20).

Рис. 21–20. Виды ядерных сдвигов нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

Сдвиг влево характеризуется увеличением количества молодых и незрелых форм нейтрофилов.

Сдвиг вправо проявляется повышением числа сегментированных ядерных форм нейтрофилов.

• Сдвиг вправо

Нередко сочетается с увеличением признаков дегенерации лейкоцитов и уменьшением содержания палочкоядерных нейтрофилов.

• Сдвиг влево

Сдвиги лейкоцитарной формулы нейтрофилов влево определяются появлением незрелых форм нейтрофилов. Различают гипорегенераторный, регенераторный, гиперрегенераторный и регенераторно‑дегенераторный типы сдвига влево.

† Гипорегенераторный. О нём говорят при увеличении содержания палочкоядерных нейтрофилов выше нормы (более 6%), умеренном лейкоцитозе (обычно до 10–1110⁹/л).

† Регенераторный. Характеризуется увеличением выше нормы процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов, появлением в периферической крови метамиелоцитов, лейкоцитозом до 13–1810⁹/л.

† Гиперрегенераторный (его иногда тоже обозначают как регенераторный). Проявляется значительным увеличением содержания палочкоядерных нейтрофилов, наличием в периферической крови большого числа метамиелоцитов и появлением миелоцитов, увеличением общего числа лейкоцитов до 20–2510⁹/л. Вместе с тем общее количество лейкоцитов может быть нормальным или даже сниженным. В отдельных случаях последнее наблюдается после длительного периода значительного лейкоцитоза и обусловлено истощением миелоидного ростка гемопоэтической ткани.

† Регенераторно‑дегенераторный. Наблюдается при некоторых инфБ, хронических гнойных процессах, протекающих со значительной интоксикацией. Характеризуется более или менее выраженным увеличением уровня палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов и миелоцитов, снижением числа сегментоядерных нейтрофилов (как правило), признаками дегенеративных изменений цитолеммы, цитоплазмы и ядра, увеличением общего числа лейкоцитов.

• Индекс ядерного сдвига

Указанные выше изменения соотношения зрелых и незрелых форм нейтрофилов могут быть оценены количественно — путём расчёта индекса ядерного сдвига. Он отражает отношение процентного содержания суммы всех молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов) к их зрелым формам.

У здоровых взрослых людей индекс ядерного сдвига колеблется в диапазоне от 0,05 до 0,10. Увеличение его свидетельствует о ядерном сдвиге нейтрофилов влево, уменьшение — о сдвиге вправо.

Перераспределительные и гемоконцентрационные (ложные) лейкоцитозы не сопровождаются изменением лейкоцитарной формулы.

При значительных лейкоцитозах в пунктатах костного мозга и лимфатических узлов отмечаются признаки гиперплазии лимфопоэтической ткани в виде увеличения размеров лимфоидных фолликулов и их зародышевых центров.

Виды и значение лейкоцитозов

Виды и значение лейкоцитозов приведены на рис. 21–21.

Рис. 21–21. Виды лейкоцитозов по их биологическому значению.

• Физиологические лейкоцитозы.

К ним относят большую часть лейкоцитозов. Они характеризуются адаптивным характером и адекватностью факторам, вызывающим их. Среди физиологических лейкоцитозов выделяют функциональные и защитно-приспособительные.

† Функциональный лейкоцитоз. Обусловлен выполнением организмом определённой функции (например, лейкоцитоз во время беременности, увеличение числа лейкоцитов в крови сосудов кишечника после приёма пищи или мышц после длительной физической работы).

† Защитно‑приспособительный. Развивается при воспалительных процессах, повреждении клеток и тканей (например, после инфарктов или инсультов, травмы мягких тканей), стресс‑реакции.

В названных и других подобных случаях лейкоцитоз сопровождается активацией функций лейкоцитов, в том числе — одной из важнейших среди них — фагоцитарной. Это способствует повышению резистентности организма к инфекционным и неинфекционным патогенным воздействиям.

• Патологический лейкоцитоз. Наблюдается при лейкозах. Такая разновидность лейкоцитоза, развивающаяся за счёт увеличения числа лейкоцитов опухолевой природы, не имеет адаптивного значения для организма. Лейкозные лейкоциты характеризуются нарушением функциональной активности лейкоцитов: снижена их способность синтезировать и высвобождать цитокины и низка их фагоцитарная активность. В связи с этим у пациентов с лейкозами снижена эффективность реакций иммунитета, нередко развиваются аллергические реакции и болезни иммунной аутоагрессии.

Типовые изменения лейкоцитарной формулы

Лейкоцитарная формула — численное описание соотношения различных видов циркулирующих в периферической крови лейкоцитов. Изменения лейкоцитарной формулы являются следствием увеличения или уменьшения содержания отдельных видов лейкоцитов и в связи с этим — изменения соотношения между ними.

• Увеличение сверх нормы числа отдельных видов лейкоцитов обозначают терминами нейтрофилия (нейтрофилёз), базофилия, эозинофилия (эозинофилёз), лимфоцитоз, моноцитоз.

• Уменьшение ниже нормального диапазона отдельных разновидностей лейкоцитов обозначают как нейтропения, эозинопения, лимфопения (лимфоцитопения), моноцитопения.

† Агранулоцитоз — отсутствие или значительное снижение абсолютного числа всех видов зернистых лейкоцитов: гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов). Это состояние сочетается, как правило, с лейкопенией.

† Термин «базопения» не употребляют, так как и в норме базофилы могут отсутствовать в периферической крови.

Относительные и абсолютные изменения в лейкоцитарной формуле

При изменениях относительного (относительно к 100 лейкоцитам, т.е. — процентного) содержания того или иного вида лейкоцитов в лейкоцитарной формуле говорят либо об относительной нейтропении, эозинопении, лимфопении, моноцитопении (при уменьшении процентного содержания лейкоцитов соответствующего вида), либо об относительной нейтрофилии, эозонофилии, относительном моноцитозе, лимфоцитозе (при увеличении их относительного содержания).

Изменения реального (абсолютного) содержания лейкоцитов в единице объёма крови обозначают как абсолютная нейтропения, эозинопения, лимфопения, моноцитопения (при уменьшении их абсолютного числа в единице объёма крови) или абсолютная нейтрофилия, эозинофилия, абсолютный моноцитоз или лимфоцитоз (в случае увеличения количества соответствующих разновидностей лейкоцитов).

При характеристике изменений состава лейкоцитов необходимо оценивать как относительное, так и (обязательно!) абсолютное их содержание.

Это определяется тем, что именно абсолютные величины отражают истинное содержание тех или иных видов лейкоцитов в крови, а относительные характеризуют только соотношение различных клеток между собой в единице объёма крови.

† Во многих случаях направленность изменений совпадает. Часто встречается, например, относительная и абсолютная нейтрофилия или нейтропения.

† Отклонение относительного (процентного) содержания клеток в единице объёма крови не всегда отражает изменение их истинного, абсолютного количества. Так, относительная нейтрофилия может сочетаться с абсолютной нейтропенией (подобная ситуация возникает, если относительная нейтрофилия наблюдается в условиях значительной лейкопении: например, содержание нейтрофилов равно 80%, а общее число лейкоцитов составляет лишь 1,010⁹/л).

† Для определения абсолютного количества того или иного вида лейкоцитов в крови необходимо рассчитать эту величину исходя из знания общего числа лейкоцитов и процентного содержания соответствующих клеток (в приведённом примере 80% от 1,010⁹/л составит 0,810⁹/л. Это более чем в два раза меньше 2,010⁹/л — нижней границы нормального абсолютного содержания нейтрофилов).

Сдвиги лейкоцитарной формулы

При оценке сдвигов лейкоцитарной формулы исходят из того, что в периферической крови могут появляться нейтрофильные лейкоциты разной степени зрелости (метамиелоциты, миелоциты, промиелоциты, миелобласты). При этом определяют (см. выше «Индекс ядерного сдвига») наличие и степень изменения соотношения зрелых и молодых форм указанных гранулоцитов. Изменения обозначают как сдвиг лейкоцитарной формулы нейтрофилов вправо или влево.

Значение

Анализ лейкоцитарной формулы (выявление изменений абсолютного содержания нейтрофилов, эозинофилов и других лейкоцитов, оценка направленности и выраженности нейтрофильного сдвига) позволяет определить наличие и вид лейкоцитоза или лейкопении по клеточному составу, степень сдвигов в содержании и соотношении отдельных форм лейкоцитов, возможный механизм их возникновения.

Так, увеличение общего числа лейкоцитов в сочетании с абсолютной нейтрофилией свидетельствует о регенераторном (истинном) нейтрофильном лейкоцитозе. Если повышение общего числа лейкоцитов сопровождается абсолютной нейтро‑ и эозинофилией, имеет место регенераторный смешанный — нейтрофильно‑эозинофильный лейкоцитоз. Снижение общего содержания лейкоцитов в сочетании с абсолютной лимфопенией — признак истинной лимфоцитарной лейкопении и т.д.

Наличие выраженного ядерного сдвига нейтрофилов влево при нейтрофильном лейкоцитозе обычно свидетельствует об истинной (регенераторной) природе этого лейкоцитоза, а отсутствие такого сдвига чаще наблюдается при перераспределительном механизме развития нейтрофильного лейкоцитоза или при нейтрофильной лейкопении.