Патогенез атеросклероза.

Первая теория патогенеза атеросклероза, по­лучившая в литературе название холестерино­вой, была сформулирована Н.Н. Аничковым в 1915 г. Суть ее сам автор выразил словами: «без холестерина не может быть атеросклероза». Про­должая свои исследования, Н.Н. Аничков выд­винул комбинационную теорию происхождения атеросклероза, согласно которой холестерин рассматривается как фактор, непосредственно реализующий атеросклеротические изменения ар­терий.

Представления Н.Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза легли в основу так называемой инфильтрационно-комбинационной теории, которая исходит из положения о том, что основ­ная часть энергетических потребностей артери­альной стенки восполняется за счет липидов плазмы крови, которые поступают в интиму и медию путем инфильтрации Од­нако инфильтрационная теория не давала отве­та на два важных вопроса: почему атеросклеро­зом поражаются только артерии и не поражают­ся вены и почему нередко развитие атероскле­роза наблюдается при нормальном уровне холе­стерина и липопротеидов? В связи с этим воз­никли другие теории атерогенеза.

Эндотелиальная теория утверждает, что «пусковым фактором» для возникновения атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль нарушений липидного обме­на сводится к способствующим атерогенезу ус­ловиям. Например, известно, что ряд вирусов (Коксаки, Эпштейна-Барр, простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции и др.) может по­ражать клетки сосудистого эндотелия, нарушая в них липидный обмен и создавая условия для формирования атеросклеротической бляшки. Повреждения внутренней оболочки сосудов мо­гут индуцировать перекиси липидов [Szczeklik А., 1980], которые ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу. В результате развиваются локальная недостаточность простациклина (вазодилататор) и относительное преобладание его функциональ­ного антагониста тромбоксана, проявляющего вазоконстрикторные свойства. Это приводит к адгезии тромбоцитов на поверхности эндотелия. В 1974 г. появилась моноклональная теория, рассматривающая атероматозную бляшку как своеобразную «доброкачественную опухоль», образование которой вызвано вирусами и мута­генами. Автором этой теории явился американ­ский ученый Е. Bendit, обративший внимание на то, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток. Близка по своей сути к предыдущей те­ории мембранная гипотеза D. Jackson и A. Gotto (1976), объясняющая причину пролиферации гладкомышечных клеток избыточным поступле­нием в них неэстерифицированного холестери­на, который, встраиваясь в мембранные струк­туры клеток, способствует их гиперплазии.

В нашей стране под руководством академика А.Н.Климова активно развивается аутоиммун­ная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой этот патологический процесс иниции­руют аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеиды в качестве антигена. Аутоиммун­ные комплексы характеризуются следующими особенностями: 1) вызывают повреждение эндо­телия и тем самым ускоряют проникновение липопротеидов крови в сосудистую стенку; 2) продлевают циркуляцию липопротеидов в кро­ви; 3) задерживают окисление и экскрецию хо­лестерина с желчью, т.е. способствуют развитию гиперлипопротеинемии; 4) проявляют цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в стенке артерий.

Итак, патогенез поражений сосудов атеросклерозом можно представить:

I тип – начальные поражения, характеризующиеся отложениями в эндотелии

II тип – липидные полоски, характеризующиеся внутриклеточным депонированием липидов.

III тип – переходные поражения, но уже есть некоторое количество внеклеточных липидных депозитов

IV тип – атеромы

V тип – фиброатеромы – есть фиброзная «крышка» под липидным ядром, могут кальцифицироваться

VI тип – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное тромбообразование.

Атеросклероз охватывает в наибольшей степени артериальные сосуды, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на сосудистую стенку. Это, прежде всего, абдоминальная аорта, затем идут коронарные артерии, подко­ленные, бедренные и тибиальные, грудная аорта и ее дуга, сонные артерии и артерии вилизиева круга.

Для запуска атеросклероза достаточно активации эндотелия и экспрессии на его по­верхности патологических липопротеиновых частиц, молекул клеточной адгезии при ГЛП, гипертензии, колебаниях тока крови у бифуркаций, изгибов, сужений, при куре­нии, иммунопатологических реакциях, вирусных инфекциях, действии бактериальных эндотоксинов, гипервитаминоза Д, избытке кадмия и свинца. Все это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемо­сти, истончение и даже исчезновение защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширение межэндотелиальных щелей, отек и разъединение структур эн­дотелия. Адгезия и проникновение моноцитов в интиму ведет к повышению их макрофагальной активности. Активируются и тромбоциты. Все эти клетки вырабатывают медиаторы воспаления, эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции ГМК. Такова характеристика 1 типа изменений - стадии на­чальных поражений (Х.Стери, 1995).

Далее ЛПНП и ЛПОНП, проникшие в интиму, подвергаются окислению и взаимодействуют с продуктом активации тромбоцитов - малоновым диальдегидом. Затем ацетилированные и гликированные липопротеиды захватываются рецепторами макро­фагов и ГМК и приобретают пенистый вид.

II тип изменений состоит в образовании липидных пятен и полосок - скоплений пе­нистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилу­ют внутриклеточные липиды и лимфоциты (СД4+, СД8+). На этой стадии изменения часто определяются у молодых и даже детей, но лишь меньшинство этих поражений переходит в более глубокие стадии процесса и дает ате­ромы. Остальные могут персистировать на этой стадии или подвергаться обратному развитию.

III стадия - липосклероз (промежуточный тип изменений).

IV стадия — атероматозная (стадия формирования атером).

V стадия - фиброатеромы и фиброзных бляшек.

При глубоких поражениях отмечаются значительные скопления внеклеточных липидов; активная пролиферация и гибель пенистых клеток, при этом образуются фиброз­ные «крышечки»; выступающей в просвет артерии, снижается резистентность сосуда.

При опосредованных повреждениях участвуют новые тромбоциты и лейкоциты, добавляются цитокины и другие медиаторы с усилением пролиферативно-синтетического ответа клеток интимы. Среди цитокинов важны ИЛ-1, ФНО-а, моноцитарный хемотаксический белок 1, цитокины интимы и крови: ИЛ-1, эндотелин 1, тромбин, факторы роста тромбоцитов и ГМК, фибробластов, эпидермиса стимулируют пролиферацию и эндотоксическую активность, биосинтез белков и гликозоаминогликанов соединительной ткани. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму.

Процессы отложения и мобилизации липидов, их нарушения.

В ТГ - нейтральных жирах, резервированных в организме, заключено около 140 000 ккал, что в 100 раз больше, чем может дать весь гликоген организма. Жировая ткань и гипота­ламус постоянно обмениваются сложными гормональными сигналами, от которых зависят аппетит, усвоение пищи, расход энергии и масса тела. Жировая ткань составляет в сред­нем 15-20% у мужчин и 20-25% у женщин массы тела, причем это не инертный склад ор­ганизма, а метаболически активное образование, где постоянно происходят балансовые процессы липогенеза и липолиза.