Учебник Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций, 2005

Глава 17. Отравления некоторыми лекарственными препаратами

17.1. Общие токсикологические сведения

Широкое применение лекарственных средств в современной практической медицине создает условия для возникновения острых отравлений в результате их неправильного использования в целях самолечения и суицидальных попыток.

Острые отравления лекарствами занимают ведущее место среди бытовых интоксикаций химической этиологии в большинстве стран мира.

17.2. Отравления барбитуратами

Основную группу лекарственных средств, вызывающих наибольшее количество отравлений, составляют различные препараты психотропного действия, в частности барбитураты.

В последние годы заметно увеличивается удельный вес отравлений новыми препаратами, обладающими снотворным и седативным эффектом: ноксироном, аминазином, мепробаматом, лимбриумом и пр. Кроме того, значительную группу больных составляют отравившиеся наркотиками, салицилатами и антидепрессантами.

К препаратам барбитуровой кислоты относятся: барбитураты длительного действия (8—12 ч) — фенобарбитал (люминал): среднего действия (6—8 ч) — барбитал (веронал), барбитал-натрий (мединал), амитал-натрий (барбамил); короткого действия (4—6 ч) — эта- минал-натрий (нембутал). Кроме того, барбитураты содержатся в следующих лекарственных препаратах: тардил, белласпон, веродон, бромитал, андипал, дипасалин, камфатал и пр.

Барбитураты являются производными барбитуровой кислоты — продукта конденсации молоновой кислоты и мочевины.

Если сама барбитуровая кислота снотворным действием не обладает, то ее производные, получаемые путем замещения атомов углерода на различные органические радикалы, являются широко известными снотворными средствами. Из многих сотен синтезированных препаратов чаще других применяются в медицинской практике около 30 под 162 торговыми названиями.

Агрегатное состояние барбитуратов — белые или желтые кристаллы, мало растворимы в воде и хорошо растворимы в жирах.

621

Большей растворимостью в воде и меньшей в жирах обладают натриевые соли барбитуратов.

Все барбитураты являются слабыми кислотами с константой диссоциации от 7,2 до 8,0 (при физиологических условиях).

Барбитураты легко всасываются в пищеварительном тракте (желудок и тонкая кишка) способом пассивной диффузии, причем этот процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наивысшая концентрация в плазме достигается для барбитала через 4—8 ч, фенобарбитала — через 12—18 ч. Ослабление перистальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание лекарственных форм барбитуратов в желудке до нескольких суток.

Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их может быть различной в зависимости от нескольких факторов: жирорастворимости, степени связи с белками, степени ионизации молекул, интенсивности кровотока в тканях и пр. К естественным процессам детоксикации при отравлении барбитуратами относятся:

1)перераспределение препаратов в организме в связи со степенью связи с жирами и белками;

2)метаболические превращения в печени в менее активные и неактивные вещества;

3)выделение препаратов и их метаболитов с мочой;

4)развитие острой или хронической толерантности к препаратам у данного человека.

Связь барбитуратов с белками плазмы в количественном отношении представляется в следующем виде: амитал-натрий — 50-60%; этаминал-натрий — 50-55%; фенобарбитал — 15%; барбитал — 5%.

Свободная фракция барбитуратов в основном определяет физиологическую активность препарата. Гипопротеинемия, нарушение КЩС в сторону ацидоза, гипотермия тела ведут к увеличению активной фракции барбитуратов, что усиливает их токсический эффект. Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей степени они выделяются с мочой в неизмененном виде.

Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, а не кумуляцию, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижения чувствительности со стороны ЦНС. Смертельной дозой барбитуратов считается одномоментный прием внутрь около 10 лечебных разовых

622

доз каждого из препаратов или их смеси с большими индивидуальными различиями (фенобарбитал — 2,0 г, этаминал-натрий — 1,0 г).

Острые отравления барбитуратами впервые были отмечены вскоре после их внедрения в клиническую практику, в самом начале XX века в Германии. Первое сообщение об отравлении вероналом относится к 1903 г., когда он был впервые синтезирован в лаборатории Фишера. Одна из лаборанток этой лаборатории с суицидальной целью приняла около 4 г этого препарата. В дальнейшем расширению использования барбитуратов и появлению новых препаратов всегда сопутствовало увеличение случаев отравления ими. В нашей стране в 20-х годах отмечались единичные случаи смертельных отравлений барбитуратами, а в 50-х годах — уже несколько десятков. В настоящее время эти отравления составляют не менее 10—15% среди больных в специализированных центрах по лечению отравлений и около 3% всех смертельных отравлений. Общая больничная летальность при данной патологии 1—3%, включая случаи смешанных отравлений различными лекарственными препаратами психотропного действия. При тяжелых отравлениях с развитием коматозного состояния летальность значительно выше и достигает 10—15%.

Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных препаратов снотворного действия, обладающих способностью избирательного токсического воздействия на ЦНС, которое приводит к угнетению всех ее основных функций.

17.2.1. Особенности клинической и лабораторной диагностики

В клинической картине острых отравлений барбитуратами и другими снотворными и седативными средствами выделено 4 ведущих клинических синдрома:

1)коматозные состояния и другие неврологические расстройства;

2)нарушения дыхания;

3)нарушения функции сердечно-сосудистой системы;

4)трофические расстройства и нарушения функции почек.

Для коматозных состояний, вызванных угнетающим действием этих препаратов на функцию ЦНС, характерна определенная стадийность, когда последовательно развиваются явления оглушения и сопорозного глубокого сна (I стадия отравления), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакции зрачков на свет (II стадия отравления) и, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (III ста-

623

дия отравления), протекающая наиболее тяжело, с выраженными нарушениями функции дыхания и кровообращения. Обращают на себя внимание заметная динамика неврологических симптомов интоксикации и отсутствие стойкой очаговой симптоматики, что в какой-то мере помогает отличать эти состояния от ком, вызванных нарушением мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмой.

Определение количественного содержания барбитуратов в крови методом спектрофотометрии позволяет отметить определенную зависимость развития коматозного состояния от уровня этих препаратов в крови. Так, поверхностная кома (II стадия отравления) наблюдается при содержании нембутала в крови примерно 0,1 г/л, барбамила — около 0,3 г/л, а фенобарбитала — более 0,4 г/л. Концентрация барбитуратов в спинномозговой жидкости примерно соответствует их содержанию в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глубины коматозного состояния. Таким образом, количественное определение барбитуратов значительно облегчает дифференциальную диагностику отравлений при коме неясной этиологии.

Показательным в этом отношении являются данные ЭЭГ, позволяющие получить характерные для каждой стадии отравления типы изменения электрической активности мозга, Например, для поверхностной комы характерно появление так называемых барбитуровых веретен — электроактивности с преобладанием частот 14—16 колебаний в секунду и амплитудой 100—140 мкВ, а в глубокой коме регистрируется высоковольтная полиритмия с периодами полного электрического «молчания» мозга (рис. 1).

Рис. 1. ЭЭГ при отравлении барбитуратами. Объяснение в тексте.

Нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и грозными осложнениями коматозных состояний. Они отмечаются у 11% больных с данной патологией и требуют незамедлительного проведения дыхательной реанимации.

Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания вызвана явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения языка, ларингобронхоспазма или аспирации

624

при неправильном проведении промывания желудка в коматозном состоянии. Центральная форма нарушений дыхания проявляется в виде центральной гиповентиляции при свободной или восстановленной проходимости дыхательных путей и вызывается прямым угнетающим действием токсической дозы барбитуратов и других снотворных средств на продолговатый мозг. Наиболее длительные и тяжелые расстройства дыхания отмечаются при одновременном сочетании обтурационных и центральных дыхательных нарушений. Обращает на себя внимание явное преобладание центральной и смешанной форм нарушений дыхания при глубоком коматозном состоянии и обтурационной формы — в стадии поверхностной комы, в основном за счет развития выраженной бронхореи.

После ликвидации указанных острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности у больных становятся воспалительные процессы в легких — пневмонии и трахеобронхиты, которые отмечаются в 6,3% случаев. Наиболее часто пневмония развивается в стадии глубокого коматозного состояния (у 41,5% больных). Обычно наблюдается двусторонняя нижнедолевая пневмония, имеющая очаговый или сливной характер.

Возникновение различных форм нарушения внешнего дыхания сопровождается отчетливым нарушением КЩС крови. При обтурационной и центральной формах развиваются явления респираторного ацидоза, которые купируются при восстановлении проходимости дыхательных путей и проведении искусственного аппаратного дыхания. При смешанной форме отмечаются комбинированные явления респираторного и метаболического ацидоза, что объясняет более тяжелое клиническое состояние этой группы больных.

Основными клиническими симптомами нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при данной патологии служат явления тахикардии и гипотонии. Последние сопровождаются приглушением тонов сердца, появлением функционального систолического шума и расширением левой границы относительной тупости сердца. Наиболее типичными изменениями ЭКГ являются синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, изменения конечной части желудочного комплекса — снижение S-Т ниже изолинии, негативация зубца Т. Указанные изменения, которые носят характер токсической дистрофии миокарда, наиболее часто отмечаются при глубоком коматозном состоянии, имеют динамический характер и полностью обратимы в случае выздоровления больного.

625

Заметное место в клинической симптоматике острых отравлений снотворными занимают трофические расстройства. У 6,3% больных они отмечаются в виде буллезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстроразвивающихся пролежней. Преимущественное развитие указанных расстройств в коматозном состоянии и безусловное влияние так называемого позиционного давления на пораженные участки указывают на местные расстройства кровообращения и снижение трофической функции нервной системы как основные факторы в патогенезе этих осложнений.

Возникновение нарушений функции почек при данной патологии в основном связано с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности (коллапс), вызывающей явления олигурии вследствие падения почечного кровообращения.

Патоморфологические изменения в мозге представляют собой картину токсико-гипоксической энцефалопатии с острыми дисциркуляционными гемо- и ликвородинамическими расстройствами. Свидетельством этому служат ишемические изменения нейронов, дистрофические изменения астроцитарной глии, нарушения цитоархитектоники коры с очаговым выпадением нейронов, отек мягких мозговых оболочек и множественные периваскулярные кровоизлияния.

17.2.2. Комплексное лечение

Для лечения острых отравлений снотворными и седативными средствами применяются следующие основные виды мероприятий.

1. Симптоматическая и реанимационная помощь, направленная на восстановление и поддержание функции дыхательной и сердечнососудистой системы, профилактику и лечение пневмонии и трофических расстройств. Эти мероприятия включают проведение интубации больных в коматозном состоянии или трахеостомии при длительности комы более 30 часов, искусственного аппаратного дыхания при центральной гиповентиляции, внутривенной инфузионной терапии плазмой, растворами глюкозы и электролитов, применение сердечнососудистых средств (норадреналин) и гормонов при гипотонии, активной антибиотикотерапии при пневмонии.

Традиционный метод интенсивной стимулирующей терапии большими дозами аналептиков оказался неэффективным при глубокой осложненной коме в условиях длительного поступления снотворных из желудочно-кишечного тракта, и, кроме того, опасным вследствие возможного развития судорожных состояний и дыхательных

626

осложнений. Учитывая это, применение аналептиков (камфора, кордиамин, кофеин, эфедрин) возможно только в терапевтических дозах, обеспечивающих положительную динамику ЭЭГ у больных в поверхностной коме. Для лечения гипоксического повреждения ЦНС рекомендуется проведение витаминотерапии (витамины B1 и B6 — 5% раствор до 8—10 мл в сутки в мышцу, B12 — до 800 мкг, аскорбиновая кислота — до 10 мл 5% раствора в вену) после первичных реанимационных мероприятий.

2. Основным направлением проводимого лечения следует считать патогенетическую терапию, направленную на ускоренное освобождение организма от угнетающего действия снотворных путем максимальной стимуляции диуреза или методов внепочечного очищения. Последние используются только во II—III стадии отравлений.

Наиболее широко применяется метод форсированного осмотического диуреза с помощью мочевины или маннитола, проводимый по специальной методике. При этом наблюдается быстрое снижение концентрации барбитуратов в крови, сопровождающееся положительной динамикой клинических данных. Однако возможность применения этого метода ограничивается очевидной необходимостью полного сохранения почечных функций.

Значительно эффективен, особенно при высокой концентрации в крови барбитуратов длительного действия, метод гемодиализа аппаратом «искусственная почка». Однако наивысшая скорость падения концентрации барбитуратов в крови бывает при использовании метода гемосорбции, что сопровождается более быстрой положительной динамикой клинических данных. Кроме того, гемосорбция эффективна при отравлениях другими психотропными лекарствами небарбитурового ряда, которые плохо выводятся из организма при гемодиализе, например фенотиазины.

При выраженной гипотонии и экзотоксическом шоке более выгодным является метод перитонеального диализа. Он несколько уступает указанным ранее методам по скорости выведения некоторых барбитуратов, но возможен для применения у самого тяжелого контингента больных. Операция замещения крови не оправдала себя как эффективный метод ускоренного выведения снотворных из организма и не имеет самостоятельного значения при данной патологии.

Таким образом, комплексный метод лечения отравлении наркотическими средствами состоит в одновременном проведении реанимационных и симптоматических лечебных мероприятий с активными

627

методами ускоренного очищения организма при строгом учете вида вызвавшего отравление препарата, особенностей применяемого метода и тяжести состояния больного.

17.3. Отравления салицилатами

Салицилаты — довольно частая причина отравлений, особенно у детей. Прием одной чайной ложки метилсалицилата (3 г) маленьким ребенком вызывает смертельное отравление. Смертельные дозы салицилатов 0,4—0,5 г/кг. Перкутанное отравление салицилатами может произойти вследствие неосторожного применения мазей, содержащих эти вещества.

Проникая в организм в токсических дозах, салицилаты возбуждают центральную нервную систему и дыхание, вызывают расстройства метаболизма, сопровождающиеся сдвигом кислотно-щелочного равновесия в кислую сторону. В конечном счете развивается метаболический ацидоз, содержание СО2 в крови и рН крови падают.

Салицилаты также снижают протромбин плазмы, вмешиваясь в обмен витамина К в печени. В результате могут быть кровотечения.

Всасывание салицилатов из желудочно-кишечного тракта происходит быстро (особенно в присутствии щелочи). Основная масса поступившего вещества выводится из организма через почки. Сдвиг рН мочи в щелочную сторону значительно увеличивает скорость выделения салицилатов.

17.3.1. Клиническая картина отравления

Легкое отравление характеризуется жжением в полости рта, глотке, животе, рвотой, головокружением, звоном в ушах, снижением слуха, сонливостью. Весьма характерна достаточно выраженная гипервентиляция.

Отравления средней тяжести протекают с выраженной гипервентиляцией (шумное учащенное дыхание). Больные возбуждены, страдают от головокружения, шума в ушах, ослабления слуха и расстройств зрения. Отмечается выраженная потливость, повышение температуры, делириозное состояние. Уровень салицилатов в плазме при этой форме отравления составляет 0,65—0,9 г/л (65—90 мг %).

В случае приема внутрь салициловой кислоты (особенно в спиртовом растворе) возникают жжение и боль по ходу пищевода и в поджелудочной области, повторная рвота с кровью.

628

Тяжелое отравление протекает с выраженной гипервентиляцией, комой, судорогами, кровотечениями. Содержание салицилатов в плазме 0,9—1,2 г/л (90—120 мг %).

17.3.2. Неотложная медицинская помощь и лечение

Промывают желудок через зонд, вводят в желудок в качестве солевого слабительного сульфат натрия. Необходимо избегать жиров и алкоголя.

При попадании внутрь салициловой кислоты после промывания желудка в него вводят 50 мл вазелинового масла.

Вслучае угнетения дыхания применяют искусственное дыхание

икислород.

При психомоторном возбуждении можно вводить внутримышечно аминазин (2 мл 2,5% раствора), при судорогах — барбитураты короткого действия.

Для борьбы с ацидозом применяют ощелачивание плазмы. Проводят форсированный диурез, при коматозном состоянии — осмотический диурез, гемодиализ. Для борьбы с кровотечениями применяют хлорид кальция (10 мл 10% раствора внутривенно), викасол (3 мл 1% раствора внутримышечно). Показаны сердечные средства, витамины. Лечение печеночно-почечной недостаточности.

17.4.Отравления сердечными гликозидами

Ксердечным гликозидам относятся вещества, обладающие избирательным действием на сердце. В химическом отношении они представляют собой органические соединения типа эфиров. При гидролизе расщепляются на сахара и бессахаристую часть (агликоны или генины), которая имеет циклопентапергидрофенантреновую структуру, принципиально однотипную у разных гликозидов.

Сердечные гликозиды получают из следующих растений: разных видов наперстянки, горицвета, ландыша, обвойника, желтушника, строфанта, олеандра, морозника, джута длинноплодного, харга кустарникового.

Из-за высокой физиологической активности многие сердечные гликозиды отнесены в группу А (ядовитые лекарственные средства).

Остальные препараты сердечных гликозидов, в частности гитален, дигален-нео, дигипурен, кордигит, лантозид, адонизид, коргликон, кардиовален, отнесены к списку Б (сильнодействующие лекарственные средства).

629

Возможны два вида отравлений сердечными гликозидами: пероральные отравления и отравления, вызванные внутривенным введением токсических доз.

Учитывая общность токсического действия сердечных гликозидов, особенности отравления и меры помощи можно рассматривать на примере интоксикаций наперстянкой.

Действующие вещества препаратов наперстянки - дигитоксин и гитоксин. В малых дозах они повышают силу сокращений миокарда, урежают ритм сокращений сердца, удлиняют диастолу; в токсических дозах резко повышают возбудимость миокарда, вызывая экстрасистолию, тахикардию и, в конце концов, фибрилляцию желудочков.

Смертельная доза наперстянки 2—3 г, дигитоксина – 3—5 мг.

17.4.1. Клиническая картина отравления

Симптомы отравления: головная боль, анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в подложечной области, пульс в начале отравления резко замедленный, выраженная аритмия, в дальнейшем пульс может учащаться.

На электрокардиограмме могут быть разнообразные изменения: синусовая брадикардия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, снижение интервала S-Т, удлинение интервала Р-Q.

Аритмия является одним из наиболее демонстративных симптомов отравления препаратами наперстянки у детей. У пожилых пострадавших выражены психические нарушения. Действие препаратов наперстянки на центральную нервную систему проявляется разнообразными расстройствами зрения, возбуждением, судорогами, заторможенностью, комой. Смерть при тяжелых отравлениях наперстянкой наступает на фоне фибрилляции желудочков сердца и острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Следует учитывать, что чувствительность к наперстянке резко повышается на фоне гипокалиемии, а также под влиянием препаратов раувольфии.

17.4.2. Неотложная медицинская помощь и лечение

В случае поступления токсических доз препаратов наперстянки внутрь для замедления всасывания необходимо дать активированный уголь, а затем промыть желудок через зонд водой или 0,2—0,5% раствором танина. После этого дают солевое слабительное.

630