Этиология наследственных заболеваний

В настоящее время общепризнанно, что причиной болезней наследственного генеза является действие факторов, способных изменить, причем необратимо, генетический код наследственной информации, т.е. вызвать мутации. Мутацию можно определить как изменение наследственного аппарата, приводящее к появлению нового признака, закрепляющегося в генотипе и способного передаваться в последующие поколения. Особенностью мутации является точное воспроизведение в длительном ряду клеточных поколений, практически независимо от условий среды, в которых происходит онтогенез.

Мутации постоянно обнаруживаются в природе с определенной частотой относительно близкой у различных видов живых организмов. Примерно каждый десятый индивид является носителем новой мутации. Правда, большинство этих мутаций находится в рецессивном состоянии, увеличивая лишь скрытую, потенциальную изменчивость, характерную для организмов любого вида. В живой природе именно наследственная, в основном мутационная изменчивость определяет процесс эволюции организмов, дает огромный простор для действия естественного отбора - главнейшего фактора эволюции.

Мутагенной активностью в зависимости от силы и продолжительности действия обладают очень многие факторы окружающей среды. К числу наиболее активных мутагенов относятся:

1. Физические факторы - ионизирующая радиация, УФЛ, хроническая гипоксия, перегревание.

2. Химические - перекись водорода , альдегиды и кетоны, азотная кислота и ее соли, соли тяжелых металлов и алкилирующие соединения, пищевые красители, инсектициды, гербициды, алкоголь и никотин, цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, лекарства: антибиотики, циклофосфамид, митомицин С и т.д.

3. Биологические - вирусы.

4. Некоторые нарушения в самом организме: нарушения обмена витамина В ₁₂, аутоиммунные заболевания , ошибки репликации.

Из всех мутагенов наиболее серьезны именно химические, поскольку они действуют направленно на один и тот же ген, зачастую приводя к профпатологии, например, выхлопные газы транспортных средств, нитросоединения (супермутагены, способные встраиваться в молекулу ДНК).

По данным В.Д. Москаленко этанол не нарушает прямо генетический аппарат, но повышает его чувствительность к другим, до этого даже безобидным веществам. У женщин-алкоголичек во время беременности в тканях зародыша активно разрушается фолиевая кислота - нарушается равновесие ЦНС. Ферменты плода, разрушающие алкоголь в 10 раз менее активны, чем у взрослого и токсический эффект этанола выражается угнетением белково-синтетических процессов с последующим развитием «алкогольного синдрома плода» (больные дети более похожи друг на друга, чем на родителей). Алкоголизм - болезнь с наследственной предрасположенностью (у монозигот конкордантность 60%, у дизигот - 30%).

Все еще продолжающееся загрязнение окружающей среды (биосферы) является общемедицинской и общебиологической проблемой. Загрязнение биосферы способствует возникновению различных соматических заболеваний и вызывает изменения в генетическом аппарате, в результате чего в человеческой популяции возрастает число наследственных заболеваний. Этот факт вызывает озабоченность ученых всего мира, общественности и правительств. Отечественный генетик Н.П.Дубинин (1977) подчеркивал, что в современных условиях теория мутации приобретает жизненно важное значение: отрицательные эффекты от загрязнения начинают проявляться уже и сейчас и характер взаимоотношений человека с окружающей средой все менее допускает нерегулируемые воздействия.

Установлен факт генетической адаптации. Вероятность ее тем больше, чем многочисленнее популяция, чем более выражена способность к размножению. Примером генетической адаптации может служить возникновение устойчивых форм микробов к действию бактериостатических препаратов, появление устойчивых к ядохимикатам насекомых и т.д. Для человека фактор генетической адаптации большого значения не имеет ввиду низкой потенции к размножению и значительного срока до полового созревания, что увеличивает вероятность компенсации отрицательной мутации в герменативных клетках положительными мутациями. В целом увеличение мутагенности среды отрицательно сказывается на человеческой популяции. По мнению Н.П.Дубинина, существенным буфером в этом отношении, задерживающим рост наследственных заболеваний у людей, является постоянное смешение различных их групп. Вероятно также, что определенную роль играет и возрастание культурно-гигиенических навыков.

Очень большую опасность представляет повышение уровня радиационного фона планеты. По мнению многих ученых это повышение может увеличить число мутаций и соответственно наследственных заболеваний. Загрязнение атмосферы в сочетании с курением привело в последнее время к увеличению заболеваемости раком легких, что тесно связано с содержанием в табачном дыме канцерогенов, в основном бензпирена. Особую тревогу вызывает возросшее число курящих женщин в связи с отрицательным действием на половые клетки плода и проявлением отрицательного результата в третьем поколении. Передача в потомство мутагенных и канцерогенных влияний от матери трансплацетарно и через молоко имеет место и при употреблении в пищу больших количеств копченостей, приготовленных традиционными способами, жареных продуктов, а также при контакте матерей с другими бытовыми и производственными факторами.

Патогенез наследственных заболеваний.

Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.

Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белок-репрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.

Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.

В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.

Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органов-мишеней.

Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.

По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:

1. Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).

2. Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).

3. Геномные - а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.

По проявлению в гетерозиготе:

1. Доминантные мутации.

2. Рецессивные мутации.

По уклонению от нормы:

1. Прямые мутации.

2. Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).

В зависимости от причин, вызвавших мутации:

1. Спонтанные

2. Индуцированные

По локализации в клетке:

1. Ядерные

2. Цитоплазматические

По отношению к особенностям наследования:

1. Генеративные, происходящие в половых клетках

2. Соматические

По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).

Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.

Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:

1. Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.

2. Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мутации). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.

3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.

Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.

Классификация форм наследственной патологии.

Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:

1) собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромоомные болезни.

2) экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

3) в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромосомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.

Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.

Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.