laboratornye_raboty / №7 Изучение математической модели фармакокинетики

стационарное состояние достигнуто. При таком способе внутривенного введения в рамках линейной кинетики устанавливающаяся со временем

стационарная концентрация равна: Css=ko/(kel ∙V).

Рис. 5. Общий вид ФК-кривой при введения препарата путем продолжительной внутривенной инфузии с постоянной скоростью.

Cчитается, что при таком режиме дозирования после достижения стационарного состояния концентрация препарата в крови поддерживается на постоянном уровне. Конечно, реальности колебания концентрация препарата в крови происходят и в этом случае из-за флуктуаций показателей процесса элиминации и скорости инфузии, но они незначительны. Создание постоянного желаемого уровня препарата с помощью непрерывной инфузии с постоянной скоростью (кинетический процесс нулевого порядка, скорость протекания которого постоянна) в течение выбранного интервала дозирования является оптимальным способом введения многих лекарственных препаратов.

С клинической точки зрения также интересно, сколько времени занимает процесс установления желаемой стационарной концентрации препарата при таком режиме его введения. Для препаратов, поведение которых в организме может быть описано линейной однокамерной моделью (быстрое распределение), известно достаточно простое соотношение между временем установления такой стационарной концентрации и периодом полувыведения препарата. Половина стационарного уровня концентрации достигается за время, равное периоду полувыведения. За следующий период инфузии, равный четырем периодам полувыведения, уровень концентрации достигает значения в пределах 10% коридора вблизи желаемого стационарного уровня. А время достижения концентрации препарата около 97% от ее стационарного уровня составляет порядка 5 периодов полувыведения. Получается, что скорость приближения к плато концентрации препарата в крови в случае его непрерывного внутрисосудистого введения не зависит от скорости этого введения и определяется только параметрами процесса элиминации самого препарата (kel или Т1/2).

Внесосудистое введение. При пероральном, внутримышечном и других способах внесосудистого введения препарата необходимо учитывать процесс всасывания препарата из места введения. Скорость изменения количества препарата в организме зависит от скорости абсорбции и скорости элиминации:

.

Чем быстрее препарат всасывается, тем больше будет значение его пиковой концентрации после получения определенной дозы и тем меньше будет интервал времени достижения этой максимальной концентрации.

Процесс всасывания многих лекарственных препаратов может быть достаточно хорошо приближен кинетикой первого порядка с константой скорости абсорбции kabs. Тогда при условии линейного процесса элиминации препарата, то есть кинетики первого порядка с константой скорости элиминации kel, скорость изменения количества препарата в единственной камере такой ФК - модели может быть выражена:

, где

А - количество препарата в организме, Aabs - количество препарата в месте всасывания.

Как обычно, интегрируя последнее уравнение и переходя с помощью кажущегося объема распределения (V) от количества препарата к его концентрации в крови (С), получаем уравнение изменения концентрации препарата во времени для традиционной линейной однокамерной ФК - модели:

, где

F - фракция, или часть, введенной дозы препарата (D), достигшая кровотока. Константа скорости всасывания обычно больше, чем константа скорости

элиминации. В этом случае после окончания процесса всасывания препарата последнее уравнение упрощается и описывается только процесс элиминации.

Надо заметить, что до недавнего времени внутрисосудистая непрерывная инфузия препарата с постоянной скоростью была единственным доступным способом создания постоянного уровня концентрации в крови или тканях. В настоящее время разработаны различные лекарственные формы препаратов для перорального, интравагинального, внутримышечного введения, обеспечивающие поступление препарата в кровь с постоянной скоростью в соответствии с кинетикой нулевого порядка.

Повторяющееся (интермиттирующее) дозирование. Рассмотрим достаточно часто встречающийся режим лекарственной терапии - введение одинаковых доз препарата через одинаковые промежутки времени (интервал дозирования). Если рассматривать динамику концентрации препарата в плазме после его внесосудистого введения в рамках отдельного интервала

дозирования, то концентрация сначала растет, затем снижается в соответствии с соотношением скоростей всасывания, распределения и выведения.

Методы оценки основных фармакокинетических показателей.

Однокамерная модель.

Подробное описание всех деталей процесса распределения препарата во внутренней среде организма представляет собой исключительно сложную задачу. Модель, детально описывающая этот процесс, включала бы огромное количество различных параметров, которые все равно было бы невозможно идентифицировать по нескольким измерениям концентрации препарата в крови. Поэтому такая модель оказалась бы бесполезна с практической точки зрения. Фармакокинетика ограничивается формальным описанием

процессов переноса вещества, приводящих к количественным изменениям концентрации препарата в организме. Поэтому в рамках ФК появляется возможность строить достаточно простые математические модели кинетики изучаемого препарата, включающие лишь несколько основных ФК - параметров. Мы покажем, как параметры таких кинетических моделей удается идентифицировать по крайне ограниченным измерениям концентрации препарата в тест - ткани. Такой упрощенный подход к моделированию без учета молекулярных механизмов приводит к уровню формализации, допускающему использование хорошо разработанного аппарата математического моделирования и теории оптимизации. Для описания кинетических процессов используются динамические модели - системы дифференциальных уравнений. При построении ФК - модели принимается во внимание принцип простоты, справедливый для биологической кинетики и означающий, что модель процесса должна содержать минимальное число уравнений. Вместе с тем число уравнений должно быть достаточным для описания главной функции процесса.

ФК при модельном подходе к анализу данных принято выделять в качестве единиц системы камеры (или компартменты), и само моделирование носит название камерное (или компартментное). Камера может не иметь никаких пространственных ограничений в анатомическом смысле и необязательно должна совпадать с определенным органом. ФК - камера - это часть организма, в которой равномерно распределен препарат. Для целей фармакокинетического моделирования выделяется такое число камер, которое необходимо в этом случае для адекватного модельного описания имеющихся опытных данных.

Минимальным числом камер является одна, соответственно, получающаяся при этом модель - однокамерная. Как говорилось выше, если равновесие между кровью и тканями достигается достаточно быстро по сравнению с процессами всасывания, биотрансформации и экскреции, организм может быть представлен одной камерой (с кажущимся объемом распределения V) все молекулы препарата в которой с равной вероятностью могут быть выведены. Поскольку весь организм при этом представлен единственной камерой, предполагается ФК - однородность всех тканей, в которые способен проникнуть препарат. Это не означает, что препарат равномерно распределен во всех органах и тканях организма, это означает только, что в

рассматриваемый период времени соотношения между уровнями препарата в тест - ткани и других тканях организма остаются постоянными. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в единственной камере однокамерной модели пропорциональна его количеству в камере. Т.е. в рамках линейной кинетики предполагается, что сразу после введения препарата непосредственно в тест-камеру его концентрация в этой единственной камере модели становится равновесной и убывает по моноэкспоненциальному закону (с константой скорости элиминации Kel) без видимой фазы распределения. Тогда после внутрисосудистого введения дозы препарата D его концентрация снижается во времени в соответствии со следующим уравнением:

C(t) = Со ехр{- kel∙t} = exp{-kel∙t}.

На рис. 6 представлены схемы двух вариантов структуры однокамерной модели для описания различных способов введения препарата:

1)поступление всего препарата непосредственно в тест-камеру (внутривенное введение: болюсное или постоянная инфузия);

2)постепенное поступление препарата в тест-камеру из некоторого депо (учитывает процесс абсорбции при внесосудистом введении).

Рис. 6. Схема однокамерной модели в случае внутривенного (а) и внесосудистого (б) способа введения препарата.

Двухкамерная и многокамерные модели.

Некоторое усложнение модели кинетики с увеличением числа камер модели до двух и более может быть произведено в случае, если математический анализ ФК - данных показывает неадекватность описания их моделью с более простой структурой или необходимость такого усложнения диктуется известными свойствами данного препарата.

При наличии достаточного числа измерений концентрации простейшим графическим способом такой проверки и подбора структуры модели для описания ФК - препарата является представление получающегося ФК - препарата в логарифмическом масштабе. Невозможность достаточно хорошей аппроксимации наблюдений, полученных после внутривенного введения,

прямой (метод линейной регрессии), визуальное обнаружение перегибов регрессионной линии говорит, скорее всего, о многокамерном характере поведения изучаемого препарата. В этом случае предлагается быстрое распределение препарата в одной камере, а затем относительно медленный обмен с другой или несколькими камерами. При этом считается, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма с фармакокинетической точки зрения можно выделить, по меньшей мере, две камеры, которые отличаются степенью доступности для проникновения препарата. Поскольку проникновение препарата в ту или иную ткань зависит от ее кровоснабжения, относительно доступными для препаратов обычно считают кровь, интерстициальную жидкость и сильно васкуляризованные ткани сердца, мозга, легких, печени, почек, эндокринных желез, а менее доступными - все остальные ткани.

Линейной многокамерной модели соответствует система дифференциональных уровней баланса масс с постоянными коэффициентами (константами скорости переноса). Изменение количества (или концентрации) препарата в каждой камере модели представляет собой разность между скоростью поступления препарата в камеру и скоростью распределения или выведения из нее. Эти модели, так же как и однокамерная модель, могут описывать различные варианты введения препарата (входы модели). Так,

двухкамерная модель состоит из центральной и периферической камер,

которые формализуют две группы тканей и между которыми предлагается обратимый обмен препаратам. Обычно применяемая схема модели представлена на рис. 7.

Рис. 7. Общая схема двухкамерной (1 - центральная и 2 - периферическая камера) модели для внесосудистого (перорального) введения препарата.

Считается, что препарат поступает в центральную камеру и необратимо выводится только из центральной камеры. При использовании такой модели появляются еще два дополнительных параметра: константы скоростей обмена между камерами K12 и К21. Так, кинетическая система уравнений двухкамерной линейной ФК-модели может быть записана следующим образом:

+ ,

, где

X1, X2 - количества препарата в центральной и периферической камерах модели. С помощью начальных условий можно задать болюсное внутривенное введение препарата: X1(0) = D; X2(0) = 0.

Наблюдения за системой, т.е. измерения крови в моменты времени ti задаются следующим уравнением:

, где

V1 - кажущийся объем распределения препарата в центральной камере модели. Общая форма зависимости в виде суммы двух экспонент для концентрации

препарата в центральной камере двухкамерной модели в случае внутривенного введения имеет вид:

.

Часто фазу относительно быстрого снижения концентрации в центральной камере модели, характеризующуюся скоростным параметром α, называют фазой распределения, а фазу относительно медленного снижения концентрации, характеризуются скоростным параметром β - фазой элиминации. Однако надо иметь в виду, что такое деление достаточно условно, поскольку невозможно разделить эти фазы или соответствующие им процессы во времени.

Входе моделирования переход от количества препарата к его концентрации

вцентральной камере производится с помощью коэффициента пропорциональности - кажущегося объема распределения препарата в центральной камере (V1). Тогда после внутривенного введения препарата объем его распределения в центральной камере может быть оценен как V1 =D/(A1+A2).

Значение V1 обычно меньше, чем значение соответствующего кажущегося объема распределения препарата (V). Поэтому высокие значения концентраций препарата в крови (D/V1) могут создаваться сразу после его болюсного внутривенного введения. Несмотря на достаточно быстрое снижение этих концентраций, для некоторых препаратов высокие их уровня могут оказаться опасными. Помочь в решении этой проблемы может относительно медленное внутривенное введение таких препаратов. Известно, что после любого другого способа введения создаваемые пиковые концентрации всегда будут ниже, чем после болюсного. Такие различия в значениях концентрации препарата, который распределяется практически мгновенно, зависят от времени инфузии и периода полувыведения препарата. Так, длительность инфузии должна быть сравнима с периодом полувыведения препарата для того, чтобы можно было наблюдать 50% снижения пиковой концентрации. На практике бывает достаточно инфузии меньшей длительности, поскольку многие препараты имеют выраженную фазу распределения и демонстрируют многокомпартментное поведение после их внутривенного введения. Начальное быстрое снижение концентрации препарата в крови после внутривенного болюсного введения определяется в основном

периферической камере общий объем распределения возрастет, достигая величин Vss и Vβ .

В случае линейной двухкамерной модели выражение для общего клиренса после внутривенного введения препарата аналогично случаю однокамерной

модели: Сl = Ке1 ∙ .

Нельзя в рамках двухкамерной модели путать скоростные константы Ке1 и β. Значение константы скорости элиминации (Ке1) при этом может быть оценена по значению константы скорости β.

Кроме того, при увеличении числа камер до двух и более вводится понятие клиренса распределения, или клиренса препарата, характеризующего его перенос между камерами.

Если для адекватного описания ФК - препарата требуется камерная модель большей размерности, мы будем говорить, что для этого препарата характерен многокамерный тип поведения в организме. В ФК специально выделяют класс линейных многокамерных моделей с элиминацией препарата только из центральной камеры (multiple-compartment mammillary model).

В случае линейной многокамерной модели общий вид зависимости концентрации в тест - камере от времени после получения дозы D препарата можно выразить как линейную комбинацию n экспонент.

С ростом размерности задачи растут вычислительные трудности при использовании любого из методов. Однако на практике, особенно при использовании данных TJIM, число камер модели редко выбирается больше трех. Тем не менее любая ФК - модель обязательнo должна быть проверена с точки зрения структурной идентифицируемости, то есть возможности получения однозначной оценки её параметров по имеющимся наблюдениям.

Если речь идет об исследовании фармакокинетики препарата, при использовании многокамерных моделей возникает вопрос об определении числа камер, оптимального для адекватного описания имеющихся ФК - данных. Решение этого вопроса во многом зависит от наличия информации об изучаемом препарате. Кроме того, выбор структуры и идентифицируемость параметров модели определяются и распределением моментов измерений во времени. Так, моменты времени взятия проб тест - ткани должны обеспечивать возможность идентификации ФК - параметров всех фаз поступления, распределение и выведение препарата. Ограниченная измерительная информация не позволит выявить сложный характер поведения препарата, что будет приводить к выбору модели меньшей размерности. В дальнейшем при использовании такой модели появление новых измерений может выявить её неадекватность и невозможность описания реальных данных на основе такой упрощенной модели. Это особенно важно при изучении препаратов, не имеющих фармакокинетических аналогов. При этом обычно проводят предварительное ФК - исследование, предусматривающее отбор возможно большего числа проб тест - ткани, а затем на его основе пытаются уточнить характер поведения препарата в организме и установить оптимальный протокол проведения основного ФК - исследования. Таким образом, не только