Диуретики

1. Диуретический препарат, не вызывающий гипокалиемию

2. Диуретик, эффективный при гиперальдостеронизме

Спиронолактон

Фармакология

Фармакологическое действие - диуретическое, калийсберегающее, антигипертензивное.

Конкурирует с альдостероном за места связывания на цитоплазматических минералокортикоидных рецепторах. Ингибирует альдостерон-регулируемый обмен ионов натрия на ионы калия в собирательных трубочках и дистальных канальцах. Тормозит реабсорбцию ионов натрия через апикальную мембрану клеток почечного эпителия, повышает экскрецию с мочой ионов натрия, хлора и воды, понижает секрецию и выведение калия (калийсберегающий эффект), магния, мочевины и увеличивает их концентрацию в крови. Понижает титруемую кислотность мочи. Обладает умеренным длительным диуретическим эффектом и слабым антигипертензивным действием. Диуретический эффект после приема многократных доз проявляется на 2–5-й день и сохраняется в течение 2–3 дней после прекращения приема. Спиронолактон как диуретик наиболее эффективен при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона, особенно когда желательно калийсберегающее диуретическое действие, в т.ч. при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме. Калийсберегающее действие позволяет использовать его при гипокалиемии, вызванной другими диуретиками, а также при повышенной чувствительности к препаратам наперстянки, обусловленной гипокалиемией.

Антигипертензивная активность обусловлена увеличением экскреции ионов натрия и уменьшением ОЦК и внеклеточной жидкости. Спиронолактон наиболее эффективен для снижения повышенного сАД и дАД у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, в большинстве случаев эссенциальной гипертензии (даже несмотря на то, что уровень секреции альдостерона при доброкачественной эссенциальной гипертензии может быть в пределах нормы). Гипотензивное действие проявляется на 2–3-й неделе лечения.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях хронической токсичности у крыс установлено онкогенное действие спиронолактона, особенно в отношении эндокринных органов и печени. В одном исследовании у самцов крыс, получавших спиронолактон в дозах, в 25, 75 и 250 раз превышающих суточную дозу для человека (2 мг/кг), было выявлено статистически значимое дозозависимое повышение частоты доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек. У самок крыс было отмечено статистически значимое повышение частоты злокачественных опухолей молочной железы при использовании средних доз. У самцов крыс было обнаружено дозозависимое повышение частоты пролиферативных изменений в печени. При наивысшем уровне доз (500 мг/кг) выявленные эффекты включали гепатоцитомегалию, очаги гиперплазии и гепатоклеточную карциному (развитие последней не было статистически значимым при p=0,05). Дозозависимые (при дозах свыше 20 мг/кг/сут) случаи развития миелоцитарной лейкемии наблюдались у крыс, получавших с кормом ежедневно в течение 1 года калия канреноат. В длительных (двухгодичных) исследованиях канцерогенности калия канреноата у крыс при пероральном введении наблюдались миелоцитарная лейкемия и опухоли печени, щитовидной железы, яичка и молочной железы. Калия канреноат не вызывал мутагенных эффектов в тестах с использованием бактерий или дрожжей. Он вызывал мутагенный эффект в некоторых in vitro тестах на клетках млекопитающих после метаболической активации, но не являлся мутагенным in vivo. Основными метаболитами калия канреноата являются канренон и канреноевая кислота. Спиронолактон также метаболизируется до канренона. Повышение частоты лейкемии не отмечалось при исследовании хронической токсичности у крыс при использовании доз спиронолактона вплоть до 500 мг/кг/сут.

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность более 90%), абсорбция повышается при одновременном приеме с пищей (биодоступность почти 100%). Быстро и экстенсивно биотрансформируется в печени с образованием нескольких серосодержащих метаболитов, в т.ч. 7-альфа-тиометилспиролактона (ТМС), 6-бета-гидрокси−7-альфа-тиометилспиролактона (ГТМС) и основного активного метаболита — канренона.

Антиминералокортикоидная активность метаболитов спиронолактона была оценена у адреналэктомированных крыс и составила для канренона, ТМС и ГТМС 1,10; 1,28 и 0,32 активности спиронолактона соответственно; аффинность метаболитов по отношению к альдостероновым рецепторам в почках крыс составила 0,19; 0,86 и 0,06 таковой спиронолактона соответственно. У человека способность ТМС и 7-альфа-тиоспиролактона восстанавливать электролитный состав мочи, измененный под влиянием синтетического минералокортикоида — флудрокортизона, составляла 0,33 и 0,26 по сравнению со спиронолактоном соответственно.

Связывание спиронолактона и канренона с белками плазмы крови — более 90%. Спиронолактон и его метаболиты проходят через плацентарный барьер, канренон проникает в грудное молоко. При ежедневном приеме 100 мг в течение 15 дней у 12 здоровых добровольцев C_max спиронолактона достигалась через 2,6 ч после очередного утреннего приема и составляла 80 нг/мл, C_maxканренона (181 нг/мл) регистрировалась спустя 4,3 ч, ТМС (391 нг/мл) — через 3,2 ч, ГТМС (125 нг/мл) — через 5,1 ч. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а также в виде метаболитов с желчью/фекалиями. Т_1/2спиронолактона — 10 мин, Т_1/2 канренона составляет 13–24 ч (в среднем 19 ч) при приеме 1–2 раза в сутки, 9–16 ч (в среднем 12,5 ч) при приеме 4 раза в сутки.

Сообщалось о возможности применения спиронолактона самостоятельно или в качестве дополнительного средства при лечении гирсутизма у женщин с синдромом поликистоза яичников, при предменструальном синдроме, при семейном преждевременном половом созревании у юношей, при бронхолегочной дисплазии у детей; для лечения угревой сыпи (acne vulgaris) и облегчения проявлений горной болезни.

Применение вещества Спиронолактон

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени (особенно при одновременном наличии гипокалиемии и гиперальдостеронизма), нефротическом синдроме; эссенциальная гипертензия у взрослых; асцит; диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма (синдром Конна); профилактика гипокалиемии при лечении салуретиками и у больных, получающих сердечные гликозиды, миастения (вспомогательное средство).

Противопоказания

Гиперчувствительность, болезнь Аддисона, острая или быстро прогрессирующая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность со значительным снижением выделительной функции (Cl креатинина менее 10 мл/мин), анурия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.

Ограничения к применению

Снижение выделительной функции почек, нарушение функции печени (повышена чувствительность к изменениям электролитного баланса), сахарный диабет (особенно диабетическая нефропатия), предрасположенность к метаболическому ацидозу (при ацидозе усиливается гиперкалиемический эффект спиронолактона, спиронолактон может способствовать развитию ацидоза), нарушения менструального цикла и/или увеличение грудных желез, AV блокада (возможно усиление в связи с развитием гиперкалиемии).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение спиронолактона противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместре беременности возможно только по строгим показаниям, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (канренон — активный метаболит спиронолактона — проникает в грудное молоко).

Побочные действия вещества Спиронолактон

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, сонливость, летаргия, вялость, головная боль, атаксия, спутанность сознания.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, спазмы, кишечная колика, гастрит, изъязвления и кровотечения в ЖКТ, нарушение функции печени.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия (обычно обратимая, в редких случаях может сохраняться после отмены ЛС), боль в молочных железах, нарушение эрекции у мужчин, снижение потенции у мужчин, нарушение менструального цикла или аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, изменение голоса у женщин.

Со стороны кожных покровов: макулопапулярные или эритематозные кожные высыпания, алопеция, гипертрихоз, зуд, крапивница.

Прочие: судороги икроножных мышц, доброкачественные новообразования молочной железы, боль в груди, лейкопения (в т.ч. агранулоцитоз), тромбоцитопения, нарушение электролитного баланса, гиперкалиемия, повышение в крови мочевинного азота, креатинина, остеомаляция, лекарственная лихорадка.

Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин и женщин, получавших спиронолактон, однако причинно-следственная связь не установлена.

3. Диуретик с быстрым дегидратирующим эффектом для лечения токсикогенного отека легких

4. Мочегонное средство для профилактики анурии при массивных травмах, ожогах, гемолизе

Маннит

Фармакология

Фармакологическое действие - диуретическое, противоотечное.

Повышает осмотическое давление плазмы, способствует переходу жидкости из тканей в сосудистое русло, увеличивает ОЦК. Фильтруется почками без последующей канальцевой реабсорбции, повышает осмотическое давление в канальцах и препятствует реабсорбции воды, что приводит к удерживанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Одновременно значительно возрастает натрийурез без существенного увеличения калийуреза. Диуретический эффект тем выше, чем больше доза. Примерно 80% введенной в/в дозы обнаруживается в моче в течение 3 ч. Не эффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и асцитом.

Может подвергаться незначительному метаболизму в печени.

Применение вещества Маннитол

Отек мозга, повышение внутричерепного давления при почечной или почечно-печеночной недостаточности, эпилептический статус, острый приступ глаукомы, операции с экстракорпоральным кровообращением, острая почечная (при сохраненной фильтрационной функции почек) и печеночная недостаточность, посттрансфузионные осложнения, вызванные введением несовместимой крови, острые отравления барбитуратами и другими веществами (форсированный диурез).

Противопоказания

Гиперчувствительность, органические поражения почек, нарушение фильтрационной функции почек, застойная сердечная недостаточность, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние (кроме кровотечений во время трепанации черепа), тяжелые формы дегидратации, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, острый канальцевый некроз.

Ограничения к применению

Беременность, период лактации.

Побочные действия вещества Маннитол

Дегидратация (сухость кожных покровов, диспепсия, миастения, судороги, сухость во рту, жажда, галлюцинации, снижение АД), нарушения электролитного баланса, тахикардия, боль за грудиной, тромбофлебит, кожная сыпь.

5. Диуретик повышающее осмотическое давление в просвете канальцев

6. Диуретик при остром кардиогенном отеке легких

7. Мочегонное средство быстро уменьшающее отек головного мозка

8. Петлевой диуретик для форсирования диуреза при острых отравлениях

9. Диуретик для лечения гипертонического криза

10. Диуретик действующий на эпителий восходящего колена петли Генле

Фуросемид

Фармакология

Фармакологическое действие - диуретическое, натрийуретическое.

Действует на всем протяжении толстого сегмента восходящего колена петли Генле и блокирует реабсорбцию 15–20% профильтровавших ионов Na⁺. Секретируется в просвет проксимальных почечных канальцев. Увеличивает выведение бикарбонатов, фосфатов, ионов Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺, повышает pH мочи. Обладает вторичными эффектами, обусловленными высвобождением внутрипочечных медиаторов и перераспределением внутрипочечного кровотока. Быстро и достаточно полно всасывается при любом пути введения. Биодоступность при приеме внутрь составляет обычно 60–70%. Связывание с белками плазмы — 91–97%. T_1/2 0,5–1 ч. В печени подвергается биотрансформации с образованием неактивных метаболитов (в основном — глюкуронида). Экскретируется на 88% почками и на 12% — с желчью.

Диуретический эффект характеризуется значительной выраженностью, кратковременностью и зависит от дозы. После перорального назначения он наступает через 15–30 мин, достигает максимума спустя 1–2 ч и длится 6–8 ч. При в/в инъекции проявляется через 5 мин, пик — через 30 мин, продолжительность — 2 ч. В период действия экскреция ионов Na⁺ значительно возрастает, однако после его прекращения скорость выведения ионов Na⁺ уменьшается ниже исходного уровня (феномен «рикошета» или отдачи). Феномен обусловлен резкой активацией ренин-ангиотензинового и других антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции в ответ на массивный диурез. Стимулирует аргининвазопрессиновую и симпатическую системы, уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Вследствие феномена «рикошета» при приеме 1 раз в день может не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов Na⁺. Эффективен при сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), улучшает функциональный класс сердечной недостаточности, т.к. снижает давление наполнения левого желудочка. Уменьшает периферические отеки, застойные явления в легких, сосудистое легочное сопротивление, давление заклинивания легочных капилляров в легочной артерии и правом предсердии. Сохраняет эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, поэтому используется для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.

Применение вещества Фуросемид

Внутрь: отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, заболеваниях печени (включая цирроз печени), отечный синдром при нефротическом синдроме (при нефротическом синдроме на первом плане стоит лечение основного заболевания), острая почечная недостаточность (включая таковую при беременности и ожогах, для поддержания экскреции жидкости), артериальная гипертензия.

Парентерально: отечный синдром при хронической сердечной недостаточности II–III ст., острой сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе печени; отек легких, сердечная астма, отек мозга, эклампсия, артериальная гипертензия тяжелого течения, некоторые формы гипертонического криза, гиперкальциемия; проведение форсированного диуреза, в т.ч. при отравлении химическими соединениями, выводящимися почками в неизмененном виде.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам), почечная недостаточность с анурией, тяжелая печеночная недостаточность, печеночная кома и прекома, тяжелое нарушение электролитного баланса (в т.ч. выраженные гипокалиемия и гипонатриемия), гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация, резко выраженное нарушение оттока мочи любой этиологии (в т.ч. одностороннее поражение мочевыводящих путей), дигиталисная интоксикация, острый гломерулонефрит,  декомпенсированный митральный или аортальный стеноз, повышение давления в яремной вене свыше 10 мм рт. ст., гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гиперурикемия, детский возраст до 3 лет (для таблеток).

Ограничения к применению

Артериальная гипотензия; состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующее поражение коронарных и/или мозговых артерий), острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), сахарный диабет или нарушение толерантности к углеводам, подагра, гепаторенальный синдром, гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме — риск развития ототоксичности фуросемида), нарушение оттока мочи (гипертрофия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз), системная красная волчанка, панкреатит, диарея, желудочковая аритмия в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только в течение короткого времени и лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (проходит через плацентарный барьер). В случае применения фуросемида в период беременности необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (фуросемид проникает в грудное молоко, а также может подавлять лактацию).

Побочные действия вещества Фуросемид

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение АД, в т.ч. ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия, снижение ОЦК, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны водно-электролитного обмена: гиповолемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гиперкальциурия, метаболический алкалоз, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, подагра, повышение уровня холестерина ЛПНП (при больших дозах), дегидратация (риск развития тромбоза и тромбоэмболии, чаще у пациентов пожилого возраста).

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, тошнота, рвота, запор/диарея, холестатическая желтуха, панкреатит (обострение).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, парестезия, апатия, адинамия, слабость, вялость, сонливость, спутанность сознания, мышечная слабость, судороги икроножных мышц (тетания), поражение внутреннего уха, нарушение слуха, затуманивание зрения.

Со стороны мочеполовой системы: олигурия, острая задержка мочи (у больных с гипертрофией предстательной железы), интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Аллергические реакции: пурпура, фотосенсибилизация, крапивница, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, васкулит, некротизирующий ангиит, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка; при в/в введении (дополнительно) — тромбофлебит, кальциноз почек у недоношенных детей.