Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное.

Связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S — важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.

Линезолид активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы),Staphylococcus aureus (включая метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP*, см. «Применение»), Streptococcus pyogenes.

В отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, однако эффективность и безопасность клинического применения в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы — Enterococcus faecalis (включая ванкомицинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium(ванкомициночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинорезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы — Pasteurella multocida.

Резистентны к линезолиду: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.Постантибиотический эффект in vitro (РАЕ) для Staphylococcus aureus составляет около 2 ч. На экспериментальных моделях у животных РАЕ in vivo составляет 3,6–3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, соответственно.

Резистентность микроорганизмов по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1·10⁻⁹ — 1·10⁻¹¹.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность около 100%. При приеме жирной пищи Т_maxпролонгируется от 1,5 ч до 2,2 ч и C_max снижается примерно на 17%. Тем не менее, общая экспозиция линезолида, определяемая как AUC_0–∞, не изменяется; линезолид можно принимать без учета времени приема пищи. В плазме связывается с белками на 31%. Уровень в плазме превышает МПК₉₀ для чувствительных микроорганизмов в течение всего интервала между введениями. Хорошо проникает в ткани, V_ss составляет 40–50 л. Постоянная концентрация в крови устанавливается на 2–3 сутки применения. При однократном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, С_max достигается через 1,52 и 1,28 ч (стандартное отклонение (SD) — 1,01 и 0,66) и составляет 8,1 и 12,7 мкг/мл (SD — 1,83 и 3,96), AUC — 55,1 и 91,4 мкг х ч/мл (SD — 25 и 39,3), T_1/2 — 5,2 и 4,26 ч (SD — 1,5 и 1,65), Cl — 146 и 127 мл/мин (SD — 67 и 48) соответственно. При двукратном приеме внутрь 400 или 600 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, С_max достигается через 1,12 и 1,03 ч (SD — 0,47 и 0,62) и составляет 11 и 21,2 мкг/мл (SD — 4,37 и 5,78), C_min 3,08 и 6,15 мкг/мл (SD — 2,25 и 2,94), AUC — 73,4 и 138 мкг х ч/мл (SD — 33,5 и 42,1), T_1/2 — 4,69 и 5,4 ч (SD — 1,7 и 2,06), Cl — 110 и 80 мл/мин (SD — 49 и 29) соответственно. При однократном приеме внутрь 600 мг в виде суспензии С_max достигается через 0,97 ч (SD — 0,88) и составляет 11 мкг/мл (SD — 2,76), AUC — 80,8 мкг х ч/мл (SD — 35,1), T_1/2 — 4,6 ч (SD — 1,71), Cl — 141 мл/мин (SD — 45). Метаболизируется до двух практически неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: гидроксиэтилглицина, образуется в результате неферментного процесса и является основным метаболитом и аминоэтоксиуксусной кислоты. Экскретируется почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30–35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% гидроксиэтилглицина и 3% аминоэтоксиуксусной кислоты.

У детей клиренс больше и уменьшается с увеличением возраста. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика значительно не меняется. У женщин V_d меньше, клиренс снижен примерно на 20%.

Фармакокинетика линезолида не изменяется при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени, однако при почечной недостаточности два основных метаболита линезолида могут кумулировать и степень кумуляции увеличивается с выраженностью почечной дисфункции. Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при диализе.

Не установлено изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции печени легкой (Child Pugh Class A) и средней(Child Pugh Class B) степени выраженности. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (Child Pugh Class C) не изучалась.

Применение вещества Линезолид

Лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами.

Инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией.

Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) илиStreptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP*).

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP*), в т.ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы).

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) илиStreptococcus pyogenes.

* — штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae — MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Противопоказания

Гиперчувствительность; одновременный прием ЛС, ингибирующих МАО А или МАО В, а также период 2 нед после прекращения их приема; при отсутствии мониторинга АД не следует применять при неконтролируемой артериальной гипертензии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, а также одновременно с такими ЛС как эпинефрин, норэпинефрин, допамин, добутамин (возможно повышение АД); при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует применять при карциноидном синдроме, а также одновременно с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, агонистами 5-НТ₁-рецепторов (триптанами), буспироном.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность (клиническая значимость кумуляции двух метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучена), печеночная недостаточность (имеются ограниченные клинические данные), беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком у человека. Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко лактирующих крыс, концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме крови самок. Следует соблюдать осторожность при применении линезолида в период грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Линезолид

Взрослые пациенты

Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 1–10% — тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% — диарея, тошнота, рвота, запор; 0,1–1% — кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.

Со стороны кожных покровов: 1–10% — сыпь.

Прочие: 1–10% — лихорадка, вагинальный кандидоз, грибковая инфекция; 0,1–1% — изменение лабораторных показателей, в т.ч. повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы,  уровня креатинина.

Подростки (12–17 лет)

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, вертиго.

Со стороны респираторной системы: 1–10% — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% — диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.

Со стороны кожных покровов: 1–10% — сыпь; 0,1–1% — зуд.

Прочие: 1–10% — лихорадка, травма; 0,1–1% — изменение лабораторных показателей, в т.ч. эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.

Постмаркетинговый опыт (см. «Меры предосторожности»)

Со стороны нервной системы и органов чувств: периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва (иногда приводящая к потере зрения), серотониновый синдром, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (в т.ч. анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).

Со стороны органов ЖКТ: изменение окраски эмали зубов и языка.

Аллергические реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезное поражение кожи, подобное синдрому Стивенса-Джонсона.

Прочие: лактацидоз.

Антибиотики

5 Стрептомицина сульфат