7. Строение синапса, синаптическая передача нервного возбуждения.

По нервной клетке информация распространяется в виде потенциалов действия. Однако клетки электрически изолированы друг от друга. Передача сигнала к соседней клетке происходит через морфологически специализированные контакты - синапсы. Синапсы могут быть электрическими (щелевые контакты) или химическими. Электрических синапсов в нервной системе относительно немного. Посредством электрических синапсов осуществляется срочная передача сигналов (без синаптической задержки). В химических синапсах требуется особое вещество - медиатор, которое и обеспечивает сложные взаимодействия клеток. Поскольку основной причиной большинства нервных и психических заболеваний являются нарушения нормального функционирования медиаторных систем головного мозга, проявляющиеся в избытке или недостатке какого-либо нейроактивного вещества, изменениях структуры и чувствительности реагирующих на них рецепторов, необходимо более подробно рассмотреть функционирование химических синапсов.

Общая схема функционирования химического синапса следующая.

Потенциал действия деполяризует пресинаптическое окончание нервной клетки, что вызывает локальное высвобождение из него путем экзоцитоза медиатора. За сопряжение потенциалов действия с высвобождением медиатора в синапсах ответственны потенциал-зависимые кальциевые каналы, которые открываются и приводят к притоку ионов кальция в синапс. Белок, образующий канал для перехода ионов Са в клетку, играет исключительно важную роль. По-видимому, это гликопротеид, состоящий из нескольких субъединиц, которые под действием электрического поля подвергаются значительным конформационным перестройкам, что и меняет его проводимость для ионов Са. Этот трансмембранный перенос Са существенно зависит от внутриклеточной концентрации Са и функционирования системы циклических нуклеотидов. Кальциевый канал обеспечивает преобразование электрических сигналов-кратковременных деполяризаций мембраны - в химические изменения внутри нейрона. Через один открытый кальциевый канал проходит несколько сотен ионов Са за 1 мс. Поступающие свободные ионы Са действуют как внутриклеточные посредники и вызывают выделение нейромедиатора со скоростью, резко возрастающей по мере повышения концентрации Са. Входящие в окончание аксона ионы кальция активируют Са-кальмодулин-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую в окончании аксона многие белки, которые способствуют продвижению синаптосом к пресинаптической мембране. Белок оболочки синаптического пузырька, называемый клатрином, напоминает по структуре решетку. В присутствии АТФ повышение концентрации ионов Са ведет к объединению белков пресинаптической мембраны и белков стенок пузырька в комплекс, подобный актомиозиновому и к сокращению пузырька (экзоцитозу).

Медиатор диффундирует через синаптическую щель к плазматической мембране постсинаптической клетки, где связывается со специфическими рецепторными белками. Характерной особенностью пресинаптического окончания нейрона является скопление в нем синаптических пузырьков, содержащих высокие концентрации нейромедиатора, а также белков и нуклеотидов. Нейромедиатор высвобождается в виде накопленных пузырьками порций (квантов). Пузырьки могут содержать различные медиаторы, но обычно только по одному в каждом синапсе. Иногда наряду с классическим медиатором в пузырьках находится и пептид с модулирующим действием. Для высвобождения одного кванта медиатора требуется четыре иона Са. В среде свободной от Са+2, выделения медиатора нет. Выделенный в синаптическую щель медиатор вступает далее во взаимодействие с белком-хеморецептором, входящим в состав постсинаптической мембраны, вызывая специфическое изменение ее проводимости.

Рецепторы представляют собой надмолекулярные образования, состоящие из белков, а также гликолипидных компонентов. Исследования структуры и функции рецепторов показали их важную роль в трансформации химического сигнала в биоэлектрические потенциалы и в передаче информации на внутриклеточные реакции. Именно совокупность рецепторов определяет лицо клетки и ее реакции на поступление разнообразных химических сигналов. В настоящее время рецепторы медиаторов разделяют на две большие группы. К одной группе относятся рецепторы, являющиеся белками ионных каналов (лиганд-зависимые ионные каналы). Эта группа рецепторов называется ионотропными рецепторами. Они образуют в мембране поры, по которым проходят ионы. Вызываемое медиатором изменение конформации рецептора ведет к открыванию ионных каналов и значительным сдвигам проводимости постсинаптической мембраны. Эти рецепторы обеспечивают быстрое изменение проницаемости мембраны и их функционирование представлено на рис.1. Рецепторы, связанные с каналами опосредуют быстрые,

простые и кратковременные постсинаптические эффекты, которые проявляются в течение нескольких милисекунд. Медиатор, выделяемый одним окончанием аксона, воздействует в этом случае лишь на одну постсинаптическую клетку. Рецепторы ГАМК, глицина, а также ацетилхолина при его взаимодействии с никотиновыми рецепторами, часть рецепторов глутамата, аспартата и пуринов относят к группе ионотропных рецепторов.

Другую группу составляют белки-рецепторы, сопряженные с мембранным G-белком. Эти рецепторы называются метаботропными. Они передают сигнал внутрь клетки путем активации GTP-связывающего (G-белка), который в свою очередь активирует или инактивирует мембраносвязанный фермент или ионный канал. Контакт медиатора с рецептором в этом случае вызывает цепь реакций, в числе которых образование ц-АМФ из АТФ или распад фосфатидилинозитола с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола. G-белок может также взаимодействовать непосредственно с ионными каналами, заставляя их открываться или закрываться. Системы цАМФ и инозитолтрифосфата-диацилглицерола являются своего рода биологическими усилителями, преобразующими реакцию между медиатором и наружным мембранным рецептором в фосфорилирование множества внутриклеточных белков, которые затем могут влиять на направление миграции ионов, модулируя реакцию ионных каналов. Такой тип действия реализуется гораздо медленнее, чем ионотропный, сопровождается относительно небольшими сдвигами проводимости постсинаптической мембраны. Работа этой группы рецепторов представлена на рис.2. Нейромедиатор связывается с собственно рецепторным белком (R-белок). Он при связывании медиатора способен контактировать с G-белком. G-белок может активировать или инактивировать аденилатциклазу, регулируя содержание цАМФ в постсинаптической клетке. В свою очередь ц-АМФ регулирует активность протеинкиназы, которая наряду с другими белками-мишенями способна фосфорилировать ионные каналы плазматической мембраны, изменяя их свойства. Ц-АМФ может также непосредственно присоединяться к ионным каналам, меняя их проницаемость. Если G-белок запускает инозитолфосфолипидный путь, активируется протеинкиназа С. Это вызывает выход ионов Са в цитозоль постсинаптической клетки. С-киназа регулирует поведение ионных каналов, фосфорилируя их. Рецепторы, не связанные с каналами, могут вызывать медленные, сложные и продолжительные эффекты, нередко рассеянные в пространстве. Электрические изменения в постсинаптической клетке при работе таких рецепторов наступают гораздо позже - для достижения эффекта требуется несколько сотен миллисекунд или больше. Кроме того, в этом случае медиатор, выделяемый одним окончанием, может оказывать влияние сразу на несколько клеток, расположенных поблизости. Часто такие медленные эффекты рассматривают в качестве нейромодулирующих, так как они влияют на быстрые ответы, опосредуемые рецепторами той же клетки, связанными с каналами. К метаботропным относят мускариновые рецепторы ацетилхолина, адренорецепторы, дофаминовые и серотониновые рецепторы, часть глутаматных рецепторов, а также рецепторы нейропептидов.

Действие большинства медиаторов должно ограничиваться очень коротким промежутком времени, чтобы подготовить синапс к восприятию нового импульса. Существуют два основных механизма, весьма эффективно ограничивающих время действия медиатора разрушение и удаление медиатора. После выброса из синаптических терминалей медиаторы частично захватываются обратно в терминаль и могут быть повторно использованы. Остальная часть освободившихся медиаторов разрушается с помощью соответствующих ферментов.

Нейромедиаторы.

К нейромедиаторам относятся вещества, которые должны отвечать нескольким требованиям: они должны синтезироваться в нервных волокнах; при раздражении нейрона они должны выделяться из аксона и реагировать со специфическими рецепторами, вызывая биологическую реакцию; Они должны быстро удаляться из синаптической щели.

Одно из первостепенных значений в медиаторных процессах головного мозга играет система биогенных аминов. К ней относятся три медиатора, играющие принципиальную роль в регуляции функций ЦНС: норадреналин, дофамин (катехоламины) и серотонин, Все эти классические медиаторы являются низкомолекулярными соединениями, образующимися из поступающих в организм аминокислот. Норадреналин и дофамин образуются из тирозина в ферментативных реакциях декарбоксилирования и гидроксилирования этой аминокислоты, а серотонин - в результате таких же реакций из триптофана. Важно отметить, что аминокислоты легко проникают через гематоэнцефалический барьер, в то время как моноамины не способны проходить через гематоэнцефалический барьер. Важным процессом, завершающим действие катехоламиновых медиаторов, является обратное поглощение их нейронами. Система транспорта катехоламинов осуществляет их перенос назад в нейрон и накопление в специальных везикулах. Часть катехоламинов распадается под действием двух ферментов. Один фермент - моноаминооксидаза (МАО) присутствует в митохондриях и постсинаптической мембране. Другой фермент - катехол-О- метилтрансфераза (КОМТ), локализуется в постсинаптических мембранах. КОМТ катализирует переход метильной группы от S- аденозил-Ь-метионина к мета-гидроксильной группе катехоламинов (ОН в 3-м положении). Основными конечными продуктами норадреналина являются ваниилилминдальная кислота (З-метокси-4- оксиминдальная) и З-метокси-4-оксифенилгликоль. Разные

количества этих метаболитов выделяются с мочой в виде коньюгатов (сульфатов и глкжуронидов). Метилирования катехоламинов в 4-м положении под влиянием КОМТ обычно не происходит. Однако в некоторых условиях в организме могут образовываться 4-метокси- и 3,4-диметоксипроизводные катехоламинов. Такие соединения обладают психозомиметической активностью, в связи с чем высказываются предположения о том, что нарушение О- метилирования катехоламинов является одним из патохимических факторов шизофрении. Конечными продуктами метаболизма дофамина являются 3,4-диоксифенилуксусная кислота и 3-метокси 4-оксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота. Однако обнаружено, что в некоторых условиях метаболизм дофамина может проходить по пути циклизации молекулы и образования производных тетрагидроизохинолина. Возможность синтеза в организме этого соединения представляет значительный интерес с точки зрения психофармакологии: производные тетрагидроизохинолина являются агонистами дофаминовых рецепторов, являясь антидепрессантами. Поэтому пологают, что нарушения обычного пути метаболизма дофамина с образованием тетрагидроизохинолинов может играть роль в патогенезе шизофрении. Схема основных путей биосинтеза и метаболизма катехоламинов и серотонина приведена на рис.3. Основной метаболит серотонина - 5-оксииндолил-3-уксусная кислота -выделяется с мочой. Из серотонина в эпифизе и в других отделах мозга синтезируется также специальный гормон - мелатонин. Помимо основного пути превращения L-триптофана в серотонин, возможно также превращение триптофана в триптамин (при декарбоксилировании). В определенных условиях может происходить метилирование триптамина. Интересно отметить, что метилированные производные триптамина и серотонина обладают сильной галлюциногенной активностью. В связи с этим высказываются предположения, что при шизофрении сдвиги в биохимических превращениях триптамина и серотонина, приводящие к образованию N-метилированных соединений, могут являться одним из патогенетических механизмов развития шизофрении, а также и других заболеваний ЦНС.

Синтез медиаторов строго локализован в определенных участках мозга. Норадреналин синтезируют нейроны голубого пятна, дофамин - нейроны черной субстанции, а серотонин - нейроны ядер шва. Аксоны этих клеток направляются в различные области мозга. Концентрация медиатора в этих областях мозга может меняться как от интенсивности функционирования данной системы, так и в зависимости от скорости распада медиатора и его обратного захвата в синаптическую терминалы Наибольшее содержание норадреналина обнаруживается в гипоталамусе и ретикулярной формации среднего мозга. Дофаминсодержащие аксоны сосредоточены в области бледного шара и хвостатого ядра, формируя нигро-стриатумную систему. Аксоны серотонинергических нейронов присутствуют в миндалевидном комплексе, мамилярных телах, в области вентральной покрышки и некоторых отделах гипоталамуса. Основой восприятия нейроном химического сигнала в синапсе являются рецепторы. Рецепторы норадреналина (адренорецепторы) делят на две группы: альфа- и бета- адренорецепторы, возбуждение которых сопровождается различными физиологическими эффектами. В свою очередь эти адренорецепторы делят на подгруппы. Такое деление основано на различной чувствительности разных органов и тканей к различным фармакологическим веществам, оказывающим агонистическое или антагонистическое действие на адренорецепторы. Серотониновый рецептор образован по-видимому, комплексом белок- Са-липиды или является нуклеопротеидом. Различают три типа серотониновых рецепторов. М-рецепторы (названы так потому, что одним из антагонистов является морфин) локализуются главным образом в ЦНС и в ганглиях. Д-рецепторы (антагонист- диэтиламид лизергиновой кислоты) содержатся в ЦНС и в гладких мышцах. Активация рецепторов этого типа имеет место при развитии ортодоксальной фазы сна. Снижение их функционирования (или их дефицит) связано с депрессивными состояниями, а активация их - с галлюцинациями. Т-рецепторы обнаруживаются в окончаниях афферентных нервов. Биогенные амины и серотонин воздействуют на рецепторы, не связанные с ионными каналами непосредственно, а проявляют свой эффект запуская в постсинаптической клетке каскад ферментативных реакций через активацию G-белка или

аденилатциклазы. Они являются мметаботропными. Они опосредуют медленные, более продолжительные эффекты, могут влиять на эффективность последующей синаптическои передачи, что может составлять основу некоторых форм памяти. Система биогенных аминов и серотонин выполняет в ЦНС многочисленные функции: участвует в регуляции двигательной активности, эмоциональных реакциях, в процессах памяти, в механизмах сна и бодрствования. Нарушения деятельности этих систем часто играют ведущую роль в патогенезе нервно-психических заболеваний.

Чрезвычайно распространенным медиатором в мозгу и в периферической нервной системе является ацетилхолин. Это один из первых обнаруженных медиаторов, вызывающих деполяризацию мембраны (он был известен также как «вещество блуждающего нерва» из-за своего действия на сердце). В головном мозгу ацетилхолин обеспечивает переключение воздействий стволовой части на кору больших полушарий, являясь медиатором интернейронов.

Ацетилхолин синтезируется в нейронах путем ацетилирования холина ферментом холинацетилтрансферазой, а разрушается в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой, присутствующей в самой синаптической мембране. Одна молекула ацетилхолинэстеразы может расщеплять на ацетат и холин до 10 молекул ацетилхолина за 1мс, поэтому весь медиатор удаляется через несколько сотен микросекунд после его высвобождения из нервного окончания. В ацетилхолинергических синапсах из синаптической щели в пресинаптическое окончание транспортируется не сам ацетилхолин, а продукт его расщепления - холин. Ацетилхолин в значительных количествах содержится в стриатуме, где служит функциональным антагонистом дофамина. Различают две группы рецепторов ацетилхолина. Никотиновый рецептор (активируется никотином) представляет собой лиганд-зависимый катионный канал. Он может находиться в одной из нескольких альтернативных конформаций. После связывания ацетилхолина канал в нем сразу же открывается и при связанном лиганде остается некоторое время открытым. В этом состоянии канал одинаково проницаем для различных катионов, включая Na, К, Са, но совсем непроницаем для анионов. Какой из данный катионов будет предпочтительно входить в клетку определяется в основном концентрацией данного катиона и электрохимической движущей силой, Открытие каналов в ацетилхолиновых рецепторах приводит к значительному притоку ионов Na, что вызывает деполяризацию мембраны. Однако, один и тот же неиромедиатор может присоединяться к рецепторам нескольких различных типов, и это будет определять его действие. Ацетиилхолин оказывает возбуждающее действие на клетки скелетной мышцы, но затормаживает клетки сердечной мышцы, что объясняется различиями в рецепторах ацетилхолина. Рецепторы ацетилхолина, связанные с каналами, участвуют в передаче быстрых возбуждающих эффектов. Никотиновые синапсы присутствуют в ганглиях и скелетных мышцах. Нарушение функции никотиновых рецепторов лежит в основе тяжелого прогрессирующего заболевания - миастении гравис. Рецепторы, не связанные с каналами и передающие медленные эффекты ацетилхолина, которые могут быть как возбуждающими, так и тормозными, называются мускариновыми (избирательно возбуждаются мускарином). Мускариновые рецепторы ацетилхолина являются метаботропными. Эти рецепторы имеются во многих нейронах автономной нервной системы. Мускариновые рецепторы во многом связаны с психоэмоциональным восприятием. Центральные блокаторы этого типа рецепторов (амизил, метамизил) часто используются как транквилизаторы. С нарушением холинергической иннервации связывают некоторые формы старческого слабоумия, в частности болезнь Альцгеймера.

Одним из самых распространенных медиаторов возбуждающего действия является глутаминовая кислота (глутамат). О ее высокой концентрации в мозге мы уже говорили. Глутаминовая кислота служит медиатором в главных нервных путях гиппокампа. По-видимому, глутамат, подобно ацетилхолину, воздействует на рецепторы, открывая лиганд-зависимые каналы для катионов, которые деполяризуют мембрану, приближая ее к порогу возникновения потенциала действия. Рецепторы глутаминовой кислоты сложны и неоднородны. Различают два типа рецепторов глутамата: одни из них связаны с ионными каналами Mg. Это NMDA-рецепторы, названные так потому, что они селективно активируются синтетическим аналогом глутамата ТЧ-метил-Б-аспартатом. Каналы, связанные с этим типом рецепторов имеют «двойные» ворота, открывающиеся только тогда, когда выполняются определенные условия: они заблокированы ионами Mg и становятся активными только при деполяризации постсинаптической мембраны, когда снимается этот Mg-блокирующий эффект. Для оптимальной активации NMDA-рецепторных каналов требуется одновременно два сигнала - связывание глутамата с его рецепторами и деполяризация постсинаптической клетки. Другой тип - не-NMDA рецепторы, именно они опосредуют синаптическую глутаматергическую передачу. Рецепторы глутамата играют большую роль в механизмах долговременной памяти, а именно в тех формах памяти, где необходимо участие сознания, поскольку синаптическую передачу в такой структуре как гиппокамп опосредует именно глутаминовая кислота. Считают, рецепторы глутамата кроме того имеют отношение к патологическим явлениям нейрональной дегенерации в случае болезни Альцгеймера, церебральной ишемии. В отличии от глутаминовой кислоты продукт ее декарбоксилорования - гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)- является наиболее распространенным тормозным медиатором ЦНС. Фермент, катализирующий реакцию образования ГАМК

глутаматдекарбоксилаза, содержит в качестве кофермента пиридоксальфосфат (витамин В6). Инактивация ГАМК происходит ферментативным путем при участии ГАМК-трансферазы, а кроме того, ГАМК быстро и специфически поглощаются клетками глии (также как и глутамат). Предполагают,что в клетках глии глутамат превращается в глутамин, который обратно транспортируется в нейрон. Около 30 % синапсов в мозге являются ГАМК-ергическими. Функционирование этого медиатора тесно связано с нигро- стриатумной системой: ГАМК в значительном количестве содержится в черной субстанции.

Различают два типа рецепторов ГАМК: бикукулин-чувствительные (ГАМК-А) и баклофен-чувствительные (ГАМК-В) рецепторы. ГАМК-А рецепторы, связываясь с ГАМК на постсинаптической мембране, открывают каналы для ионов CI, которые входят внутрь клетки. Открытые хлоридные каналы удерживают мембрану в поляризованном или даже гиперполяризованном состоянии, затрудняя тем самым ее деполяризацию и, следовательно, ее возбуждение. Тем самым опосредуется эффект быстрого торможени. Показано, что действие бензодиазепинов - транквилизаторов - препаратов, избирательно подавляющих чувство страха, тревоги, беспокойства, а также эндогенных регуляторов пептидной природы (эндозепинов)-связано с рецепторами ГАМК. Бензодиазепины увеличивают частоту открытия ионного канала CI, являясь частью рецепторов ГАМК (или очень прочно связанными с ГАМК-рецепторами). Это приводит к снижению возбудимости корковых и подкорковых нейронов, а также к повышению судорожного порога. Эндозепины - обладают физиологическими эффектами, противоположными бензодиазепинам. Они вызывают возбуждение, тревожность, проконфликтное поведение. Таким образом, бензодиазепины являются фармакологическими блокаторами участка связывания эндозепинов. В последнее время выявлена еще одна группа эндогенных антагонистов ГАМК - производных бета-корболинов. Они также вызывают тревожность, панические состояния у животных и человека. ГАМК-В рецепторы по-видимому, ассоциированы с каналами для ионов К и Са, их действие опосредуется на эти каналы через G-белок. Вещества, подавляющие синтез ГАМК или ее освобождение из нервных окончаний (например, столбнячный токсин), способны вызывать судороги. Судороги - это также один из ярких симптомов В6- авитаминоза (недостаточности пиридоксальзависимых ферментов, каким является глутаматдекарбоксилаза). Специфическая

недостаточность ГАМК в базальных ганглиях лежит, видимо, в основе наследственного заболевания - хореи Хантингтона. Ингибиторы ГАМК-ергических рецепторов (пикроксин, бикукулин) являются судорожными ядами. Вторым медиатором торможения, которому приписывается существенная роль в работе мозга человека, является глицин. Он содержится в основном в спинном и продолговатом мозге и оказывает тормозное действие на мотонейроны. Глицин, по- видимому, как и ГАМК, открывает лиганд-зависимые каналы О, что способствует возникновению быстрых тормозных постсинаптических потенциалов. Однако, и ацетилхолин, и глутамат, и ГАМК, и глицин способны воздействовать и на рецепторы, не связанные с каналами, реализуя более медленные и сложные эффекты. В последнее десятилетие установлено, что нейромедиаторами служат и разнообразные пурины. Существует два главных типа таких медиаторов: в первом основным медиатором служит аденозин, во втором - АТФ и его производное - диаденозинтетрафосфат. Аденозин оказывает тормозное модулирующее действие на ряд возбуждающих синапсов. Рецепторы аденозина являются метаботропными медленными рецепторами, включающими модуляцию синтеза цАМФ. При их активации повышается порог генерации кальциевых потенциалов действия и при этом активируются К-каналы. Все это ведет к гиперполяризации нейронов. Ингибитором эффектов аденозина служит кофеин и теофилин. Интересно отметить, что

рецепторы аденозина включаются и АМФ. Таким образом, истощение энергетических систем мозга, связанное с образованием АМФ, может служить сигналом для включения аденозиновых рецепторов, а их включение сопровождается такими физиологическими эффектами как противосудорожные, успокаивающие, седативные. Т.е. эти рецепторы выступают как протекторы в условиях истощения энергетических эквивалентов. Рецепторы АТФ участвуют в передаче сенсорных сигналов. В отличие от аденозиновых, они являются в основном канальными лиганд -зависимыми, модулирующими потоки ионов Са. В регуляции мозговых медиаторных процессов участвуют и нейропептиды. Общее число нейропептидов измеряется многими сотнями. Они образуют более 40 семейств. Они могут служить и медиаторами, образуя самостоятельные пути, и сосуществовать в пресинаптических окончаниях с классическими медиаторами. В последнем случае они не изменяют непосредственно проводимость синаптических мембран, а влияют на интенсивность и продолжительность действия классических медиаторов,

высвобождаясь вместе с ними. При этом их эффект сводится к определенному типу модуляции. Среди нейропептидов в патогенезе нервно-психических заболеваний наиболее изучены эндорфины и энкефалины. Некоторые из пептидных медиаторов представлены на рис. Нейропептиды образуются на рибосомах гранулярного

эндоплазматического ретикулума в теле нейрона и переносятся к окончаниям аксона с помощью быстрого аксонного транспорта. Как правило, нейропептиды образуются из более крупных белков-предшественников в результате их ферментативного расщепления. Часто при этом образуются несколько функционально активных пептидов. Действие нейропептидов реализуется через систему рецепторов медленного типа (метаботропных), содержащих G-белки. Пептиды легко диффундируют, места их воздействия не ограничены местами их выделения. Часто их действие оказывается диффузным, вызывая постсинаптические потенциалы и в других близлежащих клетках. Метионин- и лейцин-энкефалины высвобождаются при определенных видах стимуляции нервной системы, они разрушаются пептидазами. Энкефалины связываются с рецепторами морфина, и один из их эффектов - подавление болевых ощущений. Кроме того, введение эндогенных опиоидов может вызывать эйфорию и ощущение удовольствия, по этой причине их иногда называют медиаторами вознаграждения. Эндогенные опиоиды участвуют в регуляции двигательной активности, адаптации к стрессовым ситуациям. Нарушение их функционирования может играть роль в возникновении различных эмоциональных расстройств. Эффекты опиоидных пептидов могут реализовываться не только через их специфические рецепторы, но и благодаря их функциональным связям с моноаминоергическими медиаторами. Доказано влияние энкефалинов на освобождение дофамина, норадреналина , серотонина. Существует сложная иерархическая система, в которой одни нейропептиды индуцируют или подавляют выход других нейропептидов. К болевой чувствительности имеет отношение еще один медиатор - вещество Р, вызывающее, кроме того, сокращение гладких мышц. Ангиотензин 11 - гормон местного действия, сильно влияющий на кровеносные сосуды и работу ЦНС; у вазоактивного кишечного пептида обнаружены аналогичные свойства. Соматостатин и ЛГРГ (рилизинг-гормон лютеотропного гормо на, или люлиберин) участвуют в регуляции высвобождения гипофизарных гормонов, а кроме того действуют в синапсах. Как уже было сказано, каждый пептид выполняет в ЦНС и самостоятельные функции, а кроме того, функционирует в тесной связи с другими нейромедиаторами.

Биохимические механизмы памяти.

Память определяется как свойство живой материи, благодаря которому живые организмы, воспринимая воздействия извне, спо собны закреплять, сохранять и воспроизводить полученную информацию. Память является одной из важнейших функций ЦНС, на основе которой организм может использовать свой прошлый опыт для построения поведения в настоящем. Различают видовую память, обусловленную генетическими факторами, при этом материальным носителем ее является генетический аппарат клеток, и индивидуальную память, приобретаемую каждым отдельным организмом в процессе его жизни. Среди форм индивидуальной памяти выделяют иммунную память, благодаря которой организм надолго сохраняет воспоминания о единожды попавшем в него антигене, и нейрологическую память, обуславливающую различные формы поведения отдельного индивидуума, связанную с функционированием ЦНС. Основным субстратом хранения памяти считается синапс. В процессе обучения и выработке навыков происходят изменения в структуре нейронов и в синаптических окончаниях. Совокупность изменений в ЦНС, связанных с фиксацией следа памяти, называют энграммой. Строгой локализации энграммы в в мозге не обнаружено, т.е. целостная реакция организма осуществляется при взаимодействии многих участков мозга. По современным представлениям память представляет собой сложный процесс, касающийся организации целого мозга, этот процесс выражается в изменениях взаимодействия большого числа нервных клеток.

В настоящее время выделен ряд мозговых структур, функция которых непосредственно связана с процессами памяти. К ним относятся гиппокамп, миндалевидный комплекс и ядра средней линии таламуса. Именно в этих мозговых структурах находятся нейронные системы, регулирующие процессы запечатления, хранения и воспроизведения следа памяти. При их разрушении способность запоминать новые события резко падает. В зависимости от времени удержания информации выделяют краткосрочную и долгосрочную память. В настоящее время по временным характеристикам память подразделяют на минимальную кратковременную память (КП), относительно ограниченную во времени память (ООП), пожизненную долговременную память (ДП). Каждая из них реализуется на основе различных механизмов, обладает различной емкостью и хранит особую информацию, о чем свидетельствуют данные биохимического и фармакологического анализа. Минимальная кратковременная память связана с изменениями в синапсах нейронов. Она может быть нарушена агентами, блокирующими функционирование синапса. Ингибиторы синтеза белков и нуклеиновых кислот ее, как правило, не затрагивают. Основой этого типа памяти являются постоянно меняющиеся отношения между нейронами, выражающиеся в быстрых изменениях функционирования связывающих их синапсов. Память, относительно ограниченная во времени, связана с процессами, приводящими к закреплению следа и перевода его в долговременную или пожизненную память. Механизмы формирования ее могут включать широкий спектр биохимических реакций, например, освобождение в синапсах модулирующих нейропептидов, образование циклических нуклеотидов, фосфорилирование белков и мембранных липидов, включение синтеза нейроспецифических белков и т.д. В формировании этой формы памяти участвуют различные нейрохимические механизмы, взаимодействующие друг с другом. Относительно ограниченная во времени форма памяти может быть нарушена разнообразными физическими и химическими агентами, такими как ингибиторы синтеза белков и РНК, агенты, тормозящие энергетические процессы в нейронах, вещества, нарушающие синаптическую передачу и т.д. Процесс формирования ООП является многокомпонентным, хотя и единым процессом. Согласно современным представлениям в процессе запоминания и выработки нового навыка формируются новые свойства и в нейронах, и в глии, которые выражаются в перераспределении вероятности проведения возбуждения по определенным нервным путям. Важное значение в этом отводится ионам кальция, поскольку многие биохимические процессы в нейронах и, в частности изменение восприимчивости постсинаптической мембраны к действию медиаторв, являются кальций-зависимыми.

Заключение.

Открытие нейромедиаторов, изучение их химических превращений сыграло большую роль в раскрытии нейрохимических механизмов патогенеза ряда психических и неврологических болезней. Особое значение приобрело изучение молекулярных механизмов синаптической передачи, позволяющее проводить направленную терапию именно патобиохимического звена. Механизмы снижения эффективности синаптической передачи могут быть различными. Это может быть уменьшение синтеза медиатора, это может быть нарушение его выхода из синаптосом, это может быть связано с нарушением поступления ионов Са в нервные окончания, это может определяться изменением состояния рецепторов. И только понимание интимных механизмов молекулярного действия медиаторов позволяют разрабатывать эффективные средства лечения этих патологий.

Список литературы

1. Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин - «Биологическая химия».М. Медицина, 1996 г.

2. Д. Мецлер - «Биохимия» т.З, М., Мир. 1980 г.

3. «Нейрохимия» - под ред. И.П.Ашмарина М.,Ин-т Биомед.химии РАМН. 1996 г.

4. «Биохимия мозга» - под ред. И.П.Ашмарина ,

Наглядные пособия.

Слайды.

1. Схема строения нейрона

2. Химический состав головного мозга (таблица)

3. Схема синтеза нейропептидов из проопиомеланокортина

4. Липиды головного мозга.

5. Структурные нарушения липидов при некоторых сфинголипидозах

6. Схема метаболизма глутаминовой кислоты в мозге.

7. Механизм возникновения заряда на поверхности нейрона, Na-насос.

8. Схема строения синапса.

9. Схема синтеза основных нейромедиаторов.

10. Схема работы ионотропных рецепторов.

11. Схема работы метаботропных рецепторов.

12. Биохимический состав цереброспинальной жидкости.