генетика / 7_chelovek

12

Тема 7. Генетика людини

Людина – біосоціальна істота і її соціальна складова видозмінює прояв біологічних закономірностей, у тому числі й генетичних. Це створює певні проблеми в одержанні адекватної інформації з цього приводу. До них, зокрема, належать такі:

• неможливість проведення спрямованих схрещувань для генетичного аналізу та експериментального мутагенезу,

• пізнє статеве дозрівання,

• мала чисельність потомства,

• неможливість забезпечення однакових і жорстко контрольованих умов для розвитку потомства від різних шлюбів,

• недостатня точність реєстрації спадкових причин і невеликі родоводи,

• порівняно велика кількість хромосом, що погано відрізняються одна від одної тощо.

Внаслідок цього для вивчення генетики людини використовуються специфічні методи дослідження. Зокрема, до них відносяться такі:

1. Популяційно-статистичний: обчислення частот генів у популяції з використанням формули Харді-Вайнберга. Зокрема, за допомогою цього методу було визначено, що частоти спадкових захворювань залежать від расової та етнічної належності, наприклад

• летальний ген кістофіброзу підшлункової залози і ФКУ найчастіше мають люди білої раси

• амавротична ідіотія часто зустрічається у євреїв – ашкеназі і зовсім не виявляється у євреїв – сефардів,

• СКА поширена серед негрів і майже не виявляється у людей білої раси тощо.

Крім того, виявили, що різні групи крові пов’язані з різною стійкістю до певних захворювань, зокрема,

• люди з групою крові А рідше хворіють на віспу, але схильні до раку шлунку;

• люди з групою крові 0 частіше хворіють на язву 12-палої кишки і чуму,

• протичумний імунітет зумовлюється мутацією Δ32 у гені SSR-5. Нещодавно виявилося, що гомозиготи за цією мутацією, яка збереглася в популяціях людини внаслідок смертельних епідемій чуми, не мають відповідних рецепторів до ВІЧ (чума ХХ ст.) і не хворіють, так як вірус не може потрапити до клітин. Ліки нового покоління, які гальмують розвиток цього захворювання.

Жителі різних регіонів характеризуються специфічним співвідношенням різних груп крові, за поширенням яких можна дослідити міграцію населення. Зокрема, за збігом частот груп крові можна вважати, що

• полінезійці походять із Західної Канади,

• угорські цигани – з Індії тощо.

2.Онтогенетичний метод: закономірності прояву певної ознаки або захворювання протягом індивідуального розвитку використовуються для виявлення гетерозиготних носіїв шкідливих рецесивних генів. Це зумовлене тим, що патологічні ознаки організму мають відповідний, запрограмований генетично, час прояву. Наприклад:

• амавротична ідіотія проявляється після 6 місяців життя і призводить до смерті, але до цього часу дитина розвивається нормально;

• м’язова дистрофія, зчеплена з Х-хр, проявляється після 3-5 років життя і призводить до смерті у 12-15 років;

• хорея Гентінгтона (домінантний ген) проявляється після 35 років;

• подагра – у похилому віці тощо.

3.Цитогенетичні методи: спрямовані на вивчення мутаційних змін у хромосомному апараті окремої людини.

Для цього лейкоцити периферичної крові розмножують на поживному середовищі в чашках Петрі. Обробляють методами диференційованого забарвлення хромосом і роздивляються під мікроскопом метафазні та анафазні клітини, визначаючи патології конкретних хромосом.

Різновидом цитогенетичного методу є методи пренатальної діагностики = амніоцентезу, що дозволяє в перші тижні вагітності визначити більше 100 хромосомних аномалій та біохімічних мутацій.

За допомогою шприцу з матки витягують близько 10-15мл навколоплідної рідини (амніотична рідина), в якій містяться клітини ембріону. Центрифугування → фракція клітин, які розмножують на поживному середовищі для подальшого цитологічного аналізу на співвідношення різних метаболітів.

До цитогенетичного методу відноситься й аналіз статевого хроматину (тільця Бара).

В аномальному Х0 каріотипі жінок із синдромом Шерешевського-Тернера статевий хроматин відсутній, але він виявляється у чоловіків із синдромом Кляйнфельтера (ХХУ).

4. Генеалогічний метод: аналіз відомостей про попередні покоління людини, її походження, хвороби предків та особливості їх успадкування. За допомогою цього методу було встановлено, що споріднені шлюби протягом кількох поколінь спричинюють перехід у гомозиготний стан багатьох рецесивних мутантних генів. Генетичний тягар.

5. Метод близнюків дозволяє порівняти роль генотипу й середовища у фенотиповій реалізації генетичної програми. З цією метою використовують спостереження за монозиготними (однояйцевими) близнюками, які утворюються внаслідок роз’єднання бластомерів у процесі I чи II дроблення однієї зиготи, що призводить до формування двох ідентичних зародків.

Якщо певна ознака проявляється однаково в обох близнюків, то має місце конкордатність (схожість, узгодженість, %), а якщо вона характерна тільки для одного з них, то говорять про дискордантність між близнюками за відповідною ознакою.

Спостереження за монозиготними близнюками, що були розлучені та виросли у різних умовах, дозволяє виявити ступінь генетичної зумовленості тієї чи іншої ознаки.

Медична генетика

Хвороби людини розділяють на 3 великі групи:

• екзогенні – внаслідок впливу зовнішніх факторів (інфекційні, професійні тощо);

• ендогенні – внаслідок порушень нормального функціонування генетичного апарату;

• мультифакторіальні = хвороби спадкової схильності – виникають внаслідок сумісної дії аномального геному та несприятливих зовнішніх умов, які відіграють роль провокуючих або гальмуючих факторів. До таких хвороб відноситься переважна більшість захворювань, особливо поширених у зрілому та похилому віці (гіпертонія, виразка шлунку, багато злоякісних новоутворень тощо). Серед них виділяють хвороби зі слабким, середнім і високим рівнем спадкової схильності.

Останнім часом у загальній структурі хвороб людини суттєво збільшилося число ендогенних і мульти-факторіальних захворювань. Однією з основних причин є поширеність нервових стресів і голодоморних дієт, які збільшують частоту хромосомних аномалій. Кожні 10 років ~ 100 нових.

Геном людини, за різними даними, має від 50 до 100 тисяч генів. Їхні патології призводять до того, що 25% (за іншими даними – до 50%) всіх зачать закінчується спонтанними абортами на різних стадіях розвитку ембріону, а значна кількість новонароджених має серйозні генетичні дефекти. Вони проявляються у фенотипі як хвороби обміну речовин і хромосомні хвороби.

Хвороби обміну речовин = молекулярні = ферментопатії – спадкові помилки метаболізму. Вони зумовлені мутаціями генів, які контролюють синтез структурних білків і ферментів, що забезпечують обмін речовин і роботу імунної системи.

• Альбінізм – порушується синтез ферменту, що перетворює Фен на меланін (в нормі Фен перетворюється на тирозин, а той – на гомогентизинову кислоту і меланін). Відсутність меланіну → підвищена чутливість до світла + сивина + дефекти зору.

• ФКУ - порушення синтезу Фен–гідроксилази призводить до накопичення Фен, котрий замість утворення тирозину починає перетворюватися на кетонові похідні, що становлять собою отруту для ГМ (порушується мієлінізація). Це призводить до мікроцефалії, різко вираженої розумової відсталості (ідіотія). Для полегшення стану хворих можна максимально обмежити вживання продуктів, які збагачені фенілаланіном.

• Алкаптонурія – порушується синтез ферменту, що перетворює тирозин на гомогентизинову кислоту. Її солі відкладаються в суглобах і втрачається гнучкість хрящів. Проявляється в середньому віці як деформуючі артрити кінцівок і хребта.

• Галактоземія - немає ферменту, що необхідний для розпаду галактози, яка виникає при розщепленні лактози молока (гал + глю). Галактоза накопичується у різних тканинах і крові, що призводить до серйозних розладнань у функціонуванні нирок, печінки та ГМ. Молоко стає отрутою. Годування дитини.

• Гемоглобінопатії – виникають внаслідок порушення структури гемоглобіну. Їх відомо >100 для α- і β-ланцюгів (у 16-й Хр). Наприклад, внаслідок заміни АК у β-ланцюгу→СКА, внаслідок делеції структурних генів α-ланцюга (в нормі – 4 гени) → різні таласемії тощо.

• Пігментна ксеродерма – рецесивний аутосомний дефект ексцизійної репарації і ДНК-полімерази, який спричинює підвищену чутливості до світла, рак шкіри.

• Прогерія – передчасне старіння, зумовлене пошкодження системи репарації ДНК тощо.

Хромосомні хвороби – виникають внаслідок зміни числа або будови хромосом. Вони не успадковуються від батьків, а заново утворюються в кожному поколінні. Їх можуть спричинювати патологічні зміни гаметогенезу батьків, а також генетичні аномалії, що виникають у зиготі або на ранніх стадіях дробіння (мозаїчної форми захворювання).

До хромосомних патологій людини відносяться такі:

• Триплоїдія та тетраплоїдія – поширені серед спонтанно абортованих і мертвонароджених зародків. Часто утворюються пусті зародкові мішки. Живі діти, які народжуються дуже рідко, помирають протягом кількох днів.

• Моносомії за аутосомами – рідко зустрічаються серед живо народжених. Відомі моносомії за 21 та 22 хромосомами. Звичайно це мозаїки, що мають чимало нормальних клітин.

• Моносомія всього організму за Х-хр → синдром Шерешевського-Тернера (Х0)

• Трисомія ХХХ - нормальні в розумовому та фізичному відношення, плодючі. Із збільшенням числа Х-хр зростає частота відхилень від норми: розумова відсталість, аномалії зубів, порушення форми черепа, зміни інших частин скелету, статевих органів.

• Синдром Кляйнфельтера – різні комбінації Х- та У-хр при полісомії за статевими хромосомами (окрім ХУУ). Чоловіки до періоду статевого дозрівання мало відрізняються від людей із нормальним каріотипом, але потім спостерігається викривлення розвитку гонад та інших статевих ознак. Звичайно такі чоловіки мають високий зріст і подібний до жіночого тип будови: характер волосяного покриву та відкладення жиру, гінекомастія (збільшені груди) тощо. Такі чоловіки інколи мають психопатичні риси із схильністю до правопорушень.

• Синдром Дауна – близько половини хворих має порок серця та великих судин, знижений імунітет → рання смерть (до 15 років), їх практично немає серед дорослих людей.

Для діагностики спадкових хвороб використовують різні методи. Зокрема, до них відносяться такі:

• Докладне клініко-генеалогічне обстеження всіх членів сім’ї та проведення ретельного генетичного аналізу одержаних результатів.

• Цитогенетичне дослідження батьків і плоду (інколи найближчих родичів), коли є підозра на хромосомну аномалію.

• Біохімічні методи широко використовуються у тих випадках, коли є підозра на спадкові хвороби обміну речовин.

• Імуногенетичні методи застосовують, коли є підозра наявності певних спадкових дефектів імунної системи

• Метод зчеплення генів стає в пригоді, коли в родоводі є випадки певного захворювання і треба вирішити питання щодо можливості успадкування патологічної ознаки.

Лікування спадкових захворювань здійснюється за допомогою відповідно добраної дієти або лікарських препаратів, які дозволяють зменшити прояв негативних симптомів. В деяких випадках може здійснюватися хірургічне втручання, але повного одужання не наступає ніколи.

Додатковим чинником погіршення ситуації виступає забруднення зовнішнього середовища. Зокрема, встановлена мутагенна дія іонізуючої радіації (АЕС, сховища РА-відходів), багатьох промислових викидів, солей важких металів (хром, ртуть, кадмій тощо), деяких харчових консервантів (нітрат натрію), пестицидів, азотних добрив та інших забруднювачів довкілля.

Крім того, розриви хромосом можуть спричинювати і деякі віруси (вітряна віспа, гепатит, менінгіт тощо) та препарати, що використовують для лікування онкологічних захворювань.

Така поширеність різних патологій у популяціях сучасного людства зумовлює нагальну необхідність нормалізації всіх сторін нашого життя і взаємодій людини з біосферою. Вирішенню різних аспектів проблеми генетичної безпеки присвячено чимало наукових проектів. Це дає підставу сподіватися на те, що у людства є майбутнє.

Генетика поведінки

Ефективність функціонування НС та відповідних форм поведінки суттєво залежить від генетичної мінливості багатьох біологічних процесів внаслідок таких явищ як

1. Хромосомні мутації

2. Порушення загального метаболізму

3. Дисфункція ендокринних залоз

4. Порушення будови гормонів і рецепторів до них

5. Аномалії структури і функції синаптичних мембран

6. Порушення структури і функції ферментів синтезу та розщеплення нейромедіаторів і нейропептидів

7. Зміни у фізіології ГМ

8. Різна активність генів, що контролюють поріг збудливості НС і беруть участь у спадковій зумовленості великої кількості функціональних характеристик НС, пов'язаних із

• швидкістю проведення нервових імпульсів;

• ступенем генерації процесу збудження;

• його силою тощо.

Значною мірою генетично визначаються також пам’ять, емоційний фон, здатність до орієнтовно-дослідницької діяльності та навчання тощо. Суттєву роль у цих процесах відіграють вторинні посередники, до яких, зокрема відносяться цАМФ, стероїдні гормони та іони кальцію.

цАМФ – цАМФ утворюється із АТФ (аденілатциклаза) і слугує універсальним клітинним регулятором, який контролює різноманітні метаболічні процеси. Зокрема,

• проходження стадій клітинного циклу,

• нормальний або злоякісний ріст,

• явища імунітету,

• морфологію та диференціацію клітин,

• утворення стероїдів,

• проникність будь-яких мембран, в тому числі і синаптичних,

• кровотворення,

• біосинтез білків тощо.

Одночасно цАМФ слугує посередником дії цілої череди нейромедіаторів і гормонів, активуючи нервову та ендокринну системи. Внаслідок цього поліпшується пам'ять, здатність до навчання та евристичного мислення, поведінка стає більш гнучкою тощо.

Стероїди проникають до ядра, де зв’язуються з хроматином і змінюють активність відповідних генів, діючи як антагоністи цАМФ.

Загалом, будь-які зміни будови та функції хромосом спричинюють порушення ЦНС, провокуючи аномальні зміни психіки та поведінки.

У людини виявлено цілу череду мутацій аутосомно-домінантних генів, котрі можуть спричинювати такі фенотипи як куряча сліпота, множинний склероз, мармурова хвороба (некоординовані рухи) розсіяність, неуважність тощо.

Серед аутосомно-рецесивних мутацій виявлено такі, що призводять до виникнення нечутливості до болю, монотонну мову, різні розумові розладнання, світлобоязнь, епілептичні напади тощо.

Більшість мутантних генів внаслідок інтегрованості генотипу може викликати цілий комплекс змін, у тому числі й у поведінці.

Передумовою цього слугує взаємодія нейронів за допомогою нейромедіаторів у хімічних синапсах.

Генетична мінливість на цьому рівні зумовлена різною активністю генів, що кодують

• ферменти синтезу та розщеплення медіаторів;

• рецептори для медіаторів постсинаптичної мембрани тощо.

Порушення цих процесів може спричинити чимало психічних захворювань. Важливу роль медіатори відіграють і у формуванні психічної реакції на стрес.

Внаслідок еустресу

• мобілізуються можливості організму,

• зростає опірність організму до негативних впливів типу інфекцій, втрати крові тощо,

• полегшується протікання і повністю зникає багато соматичних хвороб (виразка шлунку, алергія, ішемічна хвороба серця тощо).

Внаслідок дістресу складається протилежна ситуація.

Вона може бути пасивною (фаза опору швидко переходить у фазу вичерпання ресурсів і розвитку хворобливого стану) чи активною. Схильність індивіда до реалізації того чи іншого варіанту зумовлюється рівнем катехоламінів (адреналін, норадреналін, ДОФАмін, серотонін).

Катехоламіни виділяються нейронами, що знаходяться у центрах задоволення гіпоталамусу проміжного мозку та інших ділянках лімбічної системи.

ДОФА, що міститься у "чорній субстанції" середнього мозку має велике значення для активності центру задоволення гіпоталамусу, а також тих областей неокортексу, які пов’язані із системою заохочування.

Пошкодження чи загибель нервових волокон центру задоволення, що мають медіатором норадреналін, може стати однією з причин шизофренії.

Антагоністи катехоламінів (хлорпромазин + резерпін + галоперидол) використовують при лікуванні синдромів, які пов’язані з почуттям страху.

З порушеннями метаболізму катехоламінів і серотоніну пов'язані й такі афективні розладнання як біполярний маніакально-депресивний психоз та уніполярна депресія.

Поведінка людей може зумовлюватись і рівновагою концентрацій нейропептидів ГМ (є гени, що кодують ферменти синтезу і розпаду), таких як, наприклад, ендорфіни та енкефаліни, що синтезуються ГМ для знеболювання. Їхня дія суб'єктивно відчувається як задоволення, щастя. Обов’язково мають передувати труднощі, які треба подолати. Важкий рок.

Зміну поведінки, в тому числі й затьмарення свідомості та зупинку психічних процесів можуть спричинювати і важкі порушення метаболізму. Це пов’язане з тим, що, перш, ніж подіяти на роботу ГМ, будь-які хімічні сполуки проходять через цикл біохімічних реакцій, кожна з яких стає можливою тільки при наявності відповідних ферментів, а їх синтез, у свою чергу, зумовлюється відповідними генами.

Наприклад, усі ферментопатії супроводжуються відповідними змінами поведінки людей.

Багато природжених помилок метаболізму викликають розумову відсталість.

У деяких випадках вони вносять свій вклад у розвиток схильності до комплексу психічних захворювань, які об'єднують під загальною назвою шизофренія. Це найбільш поширене розладнання психіки, до основних симптомів якого відносять:

• відхилення у характері мислення і

• втрата зв'язку з реальністю (аутизм),

• заглиблення у світ власних переживань,

• часто хворі не можуть розрізнити власні фантазії і реалії зовнішнього світу.

Численні дослідження дозволили встановити певні закономірності протікання хвороби і пролити світло на механізм захворювання.

Пропонується кілька варіантів, але перевага надається гіпотезі схильності до стресу (катехоламіни та стероїди → наднирники).

Вона полягає в тому, що передумовою шизофренії може бути одна велика мутація або сумісний ефект кількох генів. Фенотипово це проявляється у схильності до інтроверсії та підвищеній тривожності.

Прискорити перехід від незначних генетично зумовлених аномалій поведінки до шизофренічного психозу можуть різноманітні стресові ситуації:

• черепно-мозкові травми,

• гостра інтоксикація,

• алкоголізм,

• пологи,

• перевтомлення тощо.

У хронічних шизофреників гострі психічні реакції може викликати метіонін, відомий як постачальник СН₃ груп для біохімічних реакцій.

Роль цієї амінокислоти у розвитку шизофренії пов'язана із процесами синтезу норадреналіну, який утворюється із ДОФА (синтезується із тирозину).

При надлишку метіоніну, його СН₃ група приєднується до ДОФА і замість норадреналіну утворюється мескалін, котрий належить до психотоміметиків. Як наслідок дезорганізуються і викривляються психічні реакції.

Іншим джерелом ендогенних психотоксинів є різні метильовані похідні серотоніну (регуляція багатьох актів поведінки, сну тощо). Це нервовий медіатор, який утворюється із триптофану. Метіонін конкурентно блокує поглинання Трп, що призводить до його нестачі і перешкоджає синтезу серотоніну.

Комбіноване введення триптофану з інгібіторами моноамінооксидази для запобігання деградації серотоніну, призводить до поліпшення стану деяких хворих на шизофренію.

Крім того, шизофреноподібними психозами можуть супроводжуватися такі аномалії розвитку як порушення числа статевих хромосом (ХО, ХУУ) та інші.

Надзвичайно сильний вплив на функціонування НС та поведінку здійснює також ендокринна система.

Відомі гени, що зумовлюють відношення людини до температури. Їх ефект здійснюється через відповідну регуляцію енергетичного обміну (тип харчування – немає загально прийнятних дієт).

Подібні міркування стосуються й індивідуальної організації циркадних ритмів. Відкрито декілька генів, що зумовлюють періодичність періодів спання та неспання. До них, зокрема, відносяться такі:

• per (period) – активність цього гену змінюється з періодичністю в 24 години → ключова роль у роботі біологічного годинника. Мутації призводять до зміни добового ритму,

• frg – необхідний для активації гену per і діє сумісно з ним,

• Fbx13 відповідає за розщеплення череди протеїнів у нейронах ГМ, зумовлюючи різні терміни активності тощо.

Головний годинник організму розташований у супрахіазмовому (супрахиазменное) ядрі таламусу. До нього підходять волокна від зорового нерву та з кров’ю приносяться різні речовини, з яких найважливішою є мелатонін із епіфізу.

Важливу роль серед регуляторних сигналів, що діють на клітини цього ядра таламусу відіграє такий нейромедіатор як окис азоту - NО.

Відповідним чином гени беруть участь і в регуляції решти біологічних ритмів.

Генетичне підґрунтя має також і чимало інших актів поведінки людини. Зокрема це стосується схильності до алкоголізму. Ключовими ферментами метаболізму етилового спирту є

• алкоголь-дегідрогеназа (АДГ) і

• альдегід-дегідрогеназа (АльДГ).

Обидва ферменти синтезуються печінкою.

АДГ визначається трьома аутосомними локусами, два з яких АДГ₁ і АДГ₃ активуються головним чином у період внутрішньоутробного розвитку, а АДГ₂ – у дорослих.

У 5 – 20% європейців і 90% японців спостерігається низька активність АльДГ і висока – АДГ.

Такий розподіл ферментів зумовлює ефект "спалахування" після прийому відносно невеликої кількості алкоголю. Він сприймається особиною як дискомфорт і може утримати від подальшого вживання алкоголю, тобто захищає організм від алкоголізму.

Крім того, було встановлено, що агресивне збудження або сонливість після вживання алкоголю значною міро зумовлюються модифікацією рецепторів етилового спирту (різниця в 1 АК).

Безпосередні генетичні ефекти можуть суттєво модифікуватися різними реакціями ГМ на прийом алкоголю.

До факторів, які зумовлюють схильність до алкоголізму можна віднести такі:

• недостатньо розвинений α-ритм, який стабілізується і стає виразнішим після прийому алкоголю → комфорт;

• високий рівень тонічної активності мозку

• слабка стійкість таламічного водія ритму, що призводить до утворення дифузних β–хвиль і провокує десинхронізацію α–ритму → аномальна активізація роботи ГМ.

Під дією алкоголю рівень активності зменшується і людина почуває себе краще. Споживання алкоголю супроводжується позитивним підкріпленням, а це може призвести до алкоголізму.

Аналогічну функцію зменшення тонічної активності ГМ виконують

• медитації,

• відповідні звукові ритми,

• відвідування церкви та музеїв,

• читання відповідної літератури тощо.

Таким чином, в залежності від соціального середовища і типу культури стабілізація фізіологічної активності ГМ може досягатися різними шляхами і з різними наслідками.

Всебічне дослідження генетичної зумовленості певних актів поведінки людей, яке проводилося протягом останніх десятиріч, дозволило одержати чимало цікавої інформації.

Зокрема було встановлено, що гени відіграють суттєву роль у розвитку таких психічних станів як

• аутизм (ген неурексин – 1, який бере участь у синтезі нейромедіатора глутамата, а також один із генів, розташованих в 11-Хр) → у США ~ 300 тис. дітей

• почуття самотності,

• перенесення психічного стресу,

• дурість,

• страх – вкорочена версія гену SLС6А4 визначає більшу схильність людини до панічних реакцій. Білок, що кодується цим геном, здійснює транспорт молекули серотоніну (відповідає за формування емоцій) між нейронами.

• альтруїзм - ген, який знаходиться в 11-тій хромосомі, впливає на функціонування рецепторів до ДОФАміну, сприяючи їх активації:

• доброзичливі люди одержують задоволення від власних добрих учинків);

• жінки, що страждають на анорексію (споживається мінімум їжі, щоб "зберегти" її для інших) та

• люди, що виконують релігійні настанови, відзначаються високим ступенем альтруїзму;

• схильність до ризику (вживання наркотиків, куріння та інші протилежним різновиди небезпечної поведінки) зумовлюється генетичним варіантом гену альтруїзму. Нестача ДОФАміну;

• депресія – кілька варіантів.