Вариации кариотипа в пределах нормального фенотипа
Существует ряд отклонений от нормального кариотипа, которые определяют незначительные вариации в пределах нормального фенотипа. К ним относятся:
а) численные изменения:
- у женщин - в возрасте после 60-ти лет до 7% соматических клеток могут терять хромосому X, в результате кариотип становится 45,Х;
- у мужчин - в возрасте более 70-ти лет до 2% соматических клеток утрачивают хромосому Y, кариотип становится 45,Х.
в) структурные изменения:
- длина и форма гомологичных хромосом может незначительно варьировать; изменения затрагивают чаще короткие плечи хромосом групп D, G (особенно гетерохроматиновые участки - например, хромосома Y может быть метацентрической);
- спутники (сателлиты) обычно располагаются в акроцентрических хромосомах, за исключением хромосомы Y, но иногда могут наблюдаться и в других хромосомах - например, хромосомах 17, 18; при это они значительно варьируют по форме и размерам.
- вторичные перетяжки представлены обычно в хромосомах 1, 9, 16 и Y, иногда перетяжка несколько увеличена.
Хромосомный полиморфизм
Полиморфизм бэндов (Q, G и С) отражает вариации по размерам и аспекту некоторых участков хромосом; чаще всего они затрагивают область центромеры, короткие плечи и спутники хромосом групп D и G, область вторичной перетяжки в длинном плече Y.
Значение полиморфизма: полиморфизм наследуется по доминантному типу, не меняя фенотипического проявления, т.к. обычно ограничен только гетерохроматиновыми участками, неактивными с генетической точки зрения (изменения касаются количества повторяющейся ДНК).
Полиморфизм хромосом используют:
- в качестве маркера передачи некоторых признаков от родителей детям (например, установление отцовства);
- для установления родительского происхождения лишней хромосомы в случае анеуплоидий (например, происхождение дополнительных хромосом при трисомиях);
- для идентификации хромосом, содержащих маркерный ген какой-то моногенной болезни;
- для установления групп сцепления генов;
- для анализа частоты полиморфизма хромосом при некоторых формах лейкемии, а также при наличии врожденных аномалий у детей.
Половой хроматин
Половой хроматин — это структура интерфазного ядра соматических клеток млекопитающих, образованная в результате гетерохроматинизации половых хромосом. Половой хроматин является формой факультативного гетерохроматина, т.к. отличается в клетках разного пола и по происхождению:
- хроматин X является результатом гетерохроматинизации одной из двух хромосом у женщин;
- хроматин Y образуется в результате гетерохроматинизации 2/3 дистального плеча
хромосомы Y у мужчин.
Изучение полового хроматина позволяет установить генетический пол (XX или XY) и нарушения половых хромосом.
ИНАКТИВАЦИЯ ХРОМОСОМЫ X
Половые хромосомы (по Susumu Ohno, 1967) произошли от аутосом, которые в ходе эволюции дифференцировались генетически и морфологически, образовав хромосомы X и Y. Хромосома Y является результатом длительной прогрессивной „специализации", в процессе которой были сохранены гены дифференцировки пола и утеряны почти все аутосомные гены, а размеры хромосомы стали намного меньше. Хромосома X сохранила не только исходную форму, но также и большинство генов, как аутосомных, так и связанных с половой дифференцировкой. Различия в половых хромосомах не случайны, а имеют важное биологическое значение, так как они:
- препятствуют обмену генами между хромосомами X и Y в мейозе и обеспечивают сохранение в чистом виде половых детерминант каждой из половых хромосом;
- обеспечивают образование при оплодотворении зигот разного пола: XX или XY.
Половые хромосомы (гоносомы, гетеросомы) отличаются по структуре (длина, положение центромеры, количество гетерохроматина) и по содержанию генов.
Хромосома
X
- средняя
метацентрическая хромосома (группа С);
представлена в соматических клетках
обоих полов: в двойном экземпляре в
женском кариотипе - 46,ХХ и в единственном
экземпляре - в кариотипе мужчин - 46,XY.
В половых клетках хромосома X
представлена следующим образом: в одном
экземпляре во всех яйцеклетках и у 50%
сперматозоидов. Хромосома X
богата эухроматиновыми участками и
содержит 1336 генов, среди которых:
■ структурные соматические гены (например, гены групп крови Xg, факторов свертывания крови VIII и IX, фермента 6-фосфатдегидрогеназы, цветного зрения и др.);
■ регуляторные гены феминизации,
■ структурные гены феминизации,
■ структурные гены маскулинизации.
Хромосома Y -мелкая акроцентрическая хромосома (группа G); 2/3 дистального плеча q представлены гетерохроматином в генетически неактивном состоянии. Хросома Y представлена одним экземпляром во всех соматических клетках индивидов мужского пола с кариотипом 46 ХY и у 50% сперматозоидов. Она содержит около 300 генов среди которых:
■ регуляторные гены маскулинизации (SRY=Tdf)
■ гены обеспечивающие фертильность (AZF1, AZF2)
■ структурные соматические гены (фактор контроля роста зубов, рецептор интерлейкина)
■ псевдогены
Так как в женском кариотипе две хромосомы X, а у мужчин - только одна, то логично предположить, что в клетках женского организма должно быть в два раза больше конечных продуктов генов, локализованных в хромосоме X, чем в клетках мужчин. Однако, в реальности это не так, так как одна из хромосом X у женщин (в норме) или у индивидуумов с дополнительной хромосомой X (при патологии) инактивируется. В результате активной у обоих полов остается лишь одна хромосома X. Данное явление называется компенсацией сцепленных с X хромосомой генов
Гипотеза компенсации была сформулирована М. Лайон в 1961 году и включает три основных положения:
I. В соматических клетках млекопитающих активной является одна хромосома X, в то время как другая - инактивируется путем гетерохроматинизации с образованием тельца Барра, различимого в интерфазном ядре; инактивированная хромосома X реплицируется в конце фазы S.
II. Инактивация происходит на 16-й день эмбрионального развития, когда эмбрион состоит из ~3000-4000 клеток. До этого момента в каждой клетке женского эмбриона функционируют обе хромосомы X, т.е. вырабатывается вдвое больше, чем у мужских эмбрионов,- мРНК и ферментов, закодированных генами Х-хромосомы; вследствие этого, эмбрионы 46,ХХ,я 46,XY биохимически и функционально отличаются. Инактивация одной Х-хромосомы остается в дальнейшем неизменной у всех потомков данной клетки.
III. Процесс инактивации носит случайный характер, поэтому в половине клеток активной сохраняется материнская хромосома X, а в другой половине клеток активной остается отцовская хромосома X.