Связь между генными мутациями и фенотипом Динамические мутации
В 1991 году был открыт новый тип генных мутаций — динамические мутации. В основе этого типа мутаций лежит нестабильность генов, связанная с увеличением количества специфических тринуклеотидных повторов, которые могут возникать в различных участках гена. Число этих повторов растет в ходе клеточных делений и является причиной нестабильного состояния гена.
Различают несколько состояний в процессе увеличения количества тринуклеотидных повторов:
- доброкачественный полиморфизм ДНК;
- предмутация — последовательность ДНК становится нестабильной, но фенотип носителя нормальный;
- полная мутация - число повторов превышает пороговое значение, а в фенотипе проявляется патологический признак.
Увеличение количества повторов происходит в гаметогенезе, что приводит к увеличению количества повторов в следующем поколении. Чем больше будет в генотипе тринуклеотидных повторов, превышающих пороговое значение, тем тяжелее будет протекать болезнь (явление антиципации). Носители предмутаций имеют нормальный фенотип. Увеличение числа повторов происходит в процессе гаметогенеза.
Частота мутаций
Средняя вероятность, с которой возникает мутация в клетке (организме), называется частотой мутации. Частота мутаций неодинакова и варьирует для разных локусов в пределах 1:25000 (или 4х10-5) – 1:1000000 (или 1х10-6) на одну гамету в одном поколении.
Необходимо отметить, что в силу разных причин, частота мутаций из года в год растет, что увеличивает «генетический груз» популяции человека.
Хромосомные аномалии
1. Полиплоидия - увеличение числа хромосом кратное гаплоидному (основному числу в геноме).
2. Анеуплоидия - (гетероплоидия) - измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом из обычного набора или отсутствуют, или представлены дополнительными копиями.
3. Мозаицизм — наличие у организма 2-х или большего числа разных клеточных популяций, как следствие анормального распределения генетического материала (хромосом) на первоначальных стадиях деления зиготы.
4. Химеры - организмы с двумя генетически разными клеточными популяциями, одна из которых сосуществует как следствие ее внедрения до появления иммунной компетенции.
Частота хромосомных аномалий
- специфические врожденные аномалии - установлено более 60 рекогносцированных синдромов (в целом с большей частотой чем все моногенные болезни).
- встречаются у: 0,7%.новорожденных; 2 % зачатий у женщин в возрасте более 35 лет; 50 % спонтанно абортированных зародышей в 1-ом триместре беременности.
Классификация хромосомных мутаций
I. По времени возникновения:
а) появляются при рождении - врожденные конституциональные аномалии;
в) появляются в течение жизни - приобретенные аномалии.
II. По типу изменений генетического материала.
А. Численные изменения хромосомного набора
Б. Структурные изменения хромосом
Численные изменения хромосомного набора
1. полиплоидии - увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору
примеры:
- триплоидии (3n)-69,ХХХ; 69,ХХY или 69,XYY;
- тетрашюидии(4n)-92,ХХХХ или 92ХХYY.
2. анеуплоидии - уменьшение или увеличение числа на одну, две, три хромосомы
а) по наличию лишних или отсутствию хромосом:
- моносомия (2n-l) = отсутствует одна хромосома;
- трисомия (2n+1) = наличие лишней хромосомы.
б) по типу хромосом:
- аутосомные анеуплоидии;
- гоносомные анеуплоидии;
в) по числу пораженных клеток;
- гомогенные (наличие аномалии во всех клетках);
- мозаичные (присутствие некоторых клеточных аномальных линий на ряду с
нормальными);
г) по ассоциации со структурными аномалиями:
- свободные аномалии (без хромосомных структурных аномалий);
- аномалии в результате транслокаций (присутствие лишних хромосом присоединившихся к другими - без изменения нормального диплоидного числа, или ложное отсутствие одной хромосомы как следствие её присоединения к другой. Иногда этот термин используется по отношению к любым количественным модификациям генетического материала (в том числе структурных аномалий);
- полные аномалии (добавление или потеря одной целой хромосомы);
- частичные аномалии (добавление или потеря одного сегмента хромосомы);