Генные мутации
Генные мутации могут происходить на уровне кодирующих или регуляторных последовательностей структурных генов: в первом случае, изменяется структура (качество синтезированного полипептида), а во втором — изменяется скорость синтеза (количество) конечного продукта. В результате генных мутаций возникают альтернативные формы гена, называемые аллелями.
Механизмы генных мутаций:
- нарушения последовательности нуклеотидов - замены, инверсии, делеции, инсерции (вставки) нуклеотидов;
- внутригенные рекомбинации и неравный кроссинговер; реверсии;
- дупликации и гипердупликации.
Наиболее часто встречаются замены нуклеотидов, которые относятся к точечным мутациям и бывают двух типов:
- трансверсии - замена пуринового основания на пиримидиновое и наоборот;
- транзиции - замена одного пуринового основания на другой пуриновое или одного пиримидинового основания на другой пиримидиновое.
Замена приводит к изменению только одного кодона (смыслового или стоп-кодона). Замена смыслового кодона может приводить к:
- замене аминокислоты, как следствию замены кодона - misens-мутация;
- остановке синтеза полипептида, если в результате замены появился стоп-кодон (UAA, UAG şi UGA) - nonsens-мутация;
- сохранению исходной (нормальной) структуры полипептида, если в результате замены образовался кодон-синоним, кодирующий ту же аминокислоту - samesens- мутация.
Замена иногда может возникать в стоп-кодоне, и тогда UAA или UAG может стать САА или CAG, которые кодируют глутамин. В этом случае синтез полипептида продолжается до следующего стоп-кодона. Примером такого "удлинения цепи" может быть анормальный гемоглобин Hb- Hb CS (Hb Constant Spring), который состоит из 172-х аминокислот вместо 141, а дополнительная последовательность действительно начинается глутамином.
Замены могут происходить в разных кодонах, приводя к замене двух и более аминокислот в одной и той же полипептидной цепи. Например: Hb C-Hariem = 2 alfa 2 beta6 Glu→Val; 73 Asp→Asn.
Инверсия приводит к изменению последовательности нуклеотидов в кодоне и обратному чтению кодона. Последствия инверсии сходны с таковыми в случае замен.
Делеция - это выпадение одной или нескольких пар нуклеотидов в молекуле ДНК. Последствия зависят от количества вовлеченных в делецию пар нуклеотидов. Если отсутствует одна пара нуклеотидов, то это приводит к сдвигу рамки чтения (мутация "frame shift"); а в синтезированном полипептиде все аминокислоты после делеции будут изменены (например, Hb Wayne).
Если количество делетированных нуклеотидов превышает 3, в полипептидной цепи будет отсутствовать одна или более аминокислот (например, в Hb Gun-Hill отсутствуют 5 аминокислот в цепи р: 91-95). Иногда происходит делеция целого гена. При альфа-талассемии не образуются цепи а, т.к. данный ген отсутствует в геноме, и в этом случае образуются другие типы цепей: Hb Н=4 beta или Hb Bart=4 gama.
Инсерция, или вставка, представляет собой появление нового нуклеотида в последовательности гена, что приводит к сдвигу рамки чтения и синтезу измененного полипептида.
Неравный кроссинговер является следствием неправильной конъюгации гомологичных хромосом, в результате чего происходит перестановка нуклеотидных последовательностей ДНК и изменяется структура полипептида (например, Hb Lepbfe).
Реверсия (обратная мутация) - это изменение в мутантном гене, приводящее к возврату его в исходное нормальное состояние. Истинная реверсия трансформирует мутантный кодон в нормальный, а супрессивная реверсия индуцирует другую мутацию, которая отличается по положению, но имеет сходный эффект.
Например Hb. Harlem связана с мутацией в цепи β6 Glu-Val, как и Hb S, но действие ее в виде образования эритроцитов анормальной формы аннулируется в результате обратной мутации в цепи β 73Аsр-Аsn. Аналогичная ситуация в случае Hb Memphis/S: alfa23 Glu-Gln; beta6 Glu-Val.
Последствия генных мутаций. Первичный эффект мутации гена проявляется в изменении последовательности аминокислот в полипептидной цепи, кодируемой данным геном. Биологический эффект (на уровне организма) зависит от типа замененной аминокислоты или его расположения в молекуле полипептида. Изменения в структуре или интенсивности синтеза полипептида приводят к нарушениям какого-либо метаболического пути. Таким образом, первичное действие мутантного гена сопровождается многочисленными вторичными эффектами на уровне организма, которые определяют изменения в фенотипе.
Мутации могут затрагивать как кодирующую, так и регуляторную часть гена. Изменения в нуклеотидной последовательности в области промотора приводят к количественным изменениям в синтезе мРНК и белка, а именно:
- блокированию транскрипции → отсутствию белкового продукта → нарушениям метаболизма (например, в случае фенилкетонурии, галактоземии);
- непрерывной активации транскрипции → синтезу белка в избытке → нарушениям в фенотипе (например, избыточный синтез HbF и НЬА2 приводит к гемолизу и анемии).
Изменения в нуклеотидной последовательности кодирующей части гена, в особенности, в экзонах, приводят к изменению генетической информации и, соответственно, последовательности аминокислот, вызывая качественные изменения в конечном продукте - белке, например:
- синтез белка с пониженной активностью (гипоморфная мутация);
- синтез белка с повышенной активностью (гиперморфная мутация);
- синтез неактивного белка (аморфная мутация).
Исходя из адаптивного значения и влияния их на строение и функции организма, генные мутации можно разделить на:
- нейтральные мутации - образуют новые нормальные варианты, увеличивающие внутривидовой биологический полиморфизм (например, группы крови, белки плазмы, тканевые антигены);
- отрицательные мутации - приводят к патологическим нарушениям и являются причиной болезней, предрасположенности к болезням; могут нарушать жизнеспособность и воспроизводство, а иногда приводить к смерти носителя из-за несовместимых с жизнью нарушений;
- благоприятные мутации - способствуют появлению новых признаков которые позволяют организмам лучше приспособиться к условиям среды.
