Парасимпатическая нервная система при ХОБЛ
|
Узловой |
ЦНС |
|
|
|
||
Афферентные |
ганглий |
|
|
|
Блуждающий нерв |
||
волокна |
|
||
гортани и |
|
Парасимпатический нерв |
|
пищевода |
C-волокна |
||
АцХ |
|||
|
|||
A-волокна |
|||
Рецепторы |
|
Парасимпатический ганглий |
|
|
|
||
C-волокон |
|
Подслизистые |
|
Рецепторы к |
|
железы |
|
|
|
||
ирритантам |
|
Бронхиальный |
|
|
|
эпителий |
|
Ирританты (табачный дым, медиаторы)
Barnes PJ (1999)
Холинергический тонус в бронхах
Норма |
ХОБЛ |
|
Холинергический тонус |
Холиноблокаторы
Ацетилхолин |
|
Сопротивление 1/радиус4 |
Barnes PJ (1999) |
Парасимпатический тонус –
обратимый компонент
бронхообструкции при ХОБЛ
Холинолитики более эффективны для лечения ХОБЛ, чем
β2 - агонисты
Ингаляционные М-холинолитики при ХОБЛ
Ипратропиум бромид (Атровент) – 20мкг/d
Окситропиум бромид (Оксивент) –
100мкг/d
Тиотропиум бромид (Спирива) - 18 мкг/d
Комбинированные препараты:
Ипратропиум бромид (20 мкг/d) / фенотерол (50 мкг/d) (Беродуал)
Ипратропиум бромид (20 мкг/d) / сальбутамола сульфат (120 мкг/d) (Комбивент)
Антихолинэргические
препараты
М-холинолитики - конкурентные антагонисты ацетилхолина
Блокируют мускариновые рецепторы, устраняя эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы бронхов
Количество рецепторов не уменьшается с возрастом больных
Структура тиотропия
Тиотропий — это |
H3C |
|
|
ингаляционный |
|
антихолинергический |
O |
препарат, применяемый |
|
- |
|
один раз в день, который |
|
действует за счет длительной блокады М3-рецепторов. 
Четвертичное аммониевое производное
+ 
CH3 
N
Br–
H
O
O
OH
S
S
Тиотропий
Тиотропий: Селективность в отношении подтипов мускариновых рецепторов
Человеческие мускариновые рецепторы
in vitro в клетках яичников китайских хомяков
|
Период полудиссоциации (часы) |
|||
|
M1 |
M2 |
M3 |
|
Ипратропий |
0,11 |
0,035 |
0,26 |
|
|
|
|
|
|
Тиотропий |
14,60. |
3,600. |
34,70. |
|
Disse B et al. Life Sci (1999)
Клиническая фармакология холинолитиков
Абсорбция - 7% ипратропий, 19,5% тиотропий Связь с белками – 9% ипратропий, 72% тиотропий
|
Начало |
Мах |
Длительность |
|
|
действия (мин) |
(ч) |
(ч) |
|
Ипратропий |
5 -15 |
1 -2 |
4 - 8 |
|
|
|
|
|
|
Тиотропий |
5 |
|
24 |
|
Ипратропий |
5 -15 |
1 -2 |
6 - 8 |
|
/ фенотерол |
||||
|
|
|
Disse B et al. Life Sci (1999)
Суточный профиль бронхорасширяющего действия тиотропия в равновесном состоянии
ОФВ (л) 1
|
|
Плацебо |
|
Тиотропий вечером |
|
Тиотропий утром |
|||
1.3 |
|
(n=33) |
|
(n=35) |
|
|
|
(n=37) |
|
1.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-3 |
0 |
3 |
6 |
9 |
12 |
15 |
18 |
21 |
24 Время (часы) |
9 15 21 3 9 P<0,01 тиотропий утром и вечером по сравнению с плацебо
Calverley P et al. Thorax (2003)
Уменьшение частоты обострений ХОБЛ по данным длительных исследований
Число обострений ХОБЛ на пациенто--лет
Плацебо
2.0
1.5
-20%
1.00.95 0.76 *
0.5
0.0 
1 год по сравнению с плацебо
Ипратропий 
Сальметерол 
Тиотропий
|
1.49 |
-28% |
|
-24% |
1.23 |
‡ |
|
0.96 |
|
1.07 |
|
† |
|
|
|
0.73 |
|
|
|
1 год по сравнению |
6 месяцев по сравнению с |
с ипратропием |
сальметеролом и плацебо |
Исследования
*P=0,045 по сравнению с плацебо |
Casaburi R et al. Eur Respir J (2002) |
†P=0,006 по сравнению с ипратропием |
Vincken W et al. Eur Respir J (2002) |
‡P=0,025 по сравнению с плацебо |
Brusasco V et al. Thorax (2003) |