- •Клиническая фармакология антибиотиков
- •Основная концепция
- •Антимикробные ЛС
- •Антибактериальная терапия
- •Этапы развития
- •Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P. Periti , 1997)
- •Антибактериальные препараты
- •Характеристика микроорганизмов
- •Чувствительность микроорганизмов
- •Микробиологические термины
- •Микробиологические термины
- •Методы
- •Распределение МПК антибиотиков в отношении E. coli - EUCAST
- •Распространение методов оценки чувствительности
- •РЕЗИСТЕНТНОСТЬ (%) P. aeruginosa К КАРБАПЕНЕМАМ В ОРИТ НЕСКОЛЬКИХ СТАЦИОНАРОВ*
- •Терапевтическая широта
- •Параметры фармакокинетики АБ
- •Элементы фармакокинетики
- •Динамика антибактериальных эффектов в процессе лечения
- •Предиктор эффективности терапии АБ
- •Фармакокинетические предикторы эффективности АБ терапии
- •Характеристика механизмов действия АБ и антибактериального эффекта
- •Механизмы действия антибактериальных препаратов
- •Резистентность
- •Гипотеза «резервуара»
- •Причины появления и распространения резистентности
- •Outpatient antibiotic use ESAC YEARBOOK 2006
- •Hospital use of antimicrobials ESAC YEARBOOK 2006
- •Механизмы развития приобретенной резистентности
- •Механизмы развития приобретенной резистентности
- •Предотвращение распространения резистентности
- •РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В РОССИИ
- •Общая характеристика антибактериальных препаратов
- •Основные группы антибактериальных препаратов
- •Бета-лактамные антибиотики
- •Механизм действия бета-лактамных антибиотиков
- •Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам
- •Ингибиция бета-лактамаз
- •Классификация бета-лактамных антибиотиков I. Пенициллины
- •Классификация бета-лактамных антибиотиков Цефалоспорины
- •Классификация бета-лактамных антибиотиков
- •Спектр активности бета-лактамов
- •Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам
- •Основные классы бета-лактамаз
- •Характеристика бета-лактамаз
- •Происхождение PBP и сериновых бета- лактамаз
- •Разнообразие бета-лактамаз
- •Природные пенициллины
- •Распределение МПК пенициллина в отношении S. pneumoniae
- •Природные пенициллины
- •Природные пенициллины
- •Полусинтетические пенициллины
- •Появление метициллинрезистентности
- •Механизм устойчивости
- •Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Hiramatsu 2001]
- •Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Chongtrakool P., 2006]
- •Эпидемиология ORSA
- •Типирование MRSA
- •Клональность бактерий
- •Глобальная клональная структура MRSA - MLST
- •Клональность MRSA в Москве
- •Методы оценки чувствительности стафилококков
- •Критерии чувствительности стафилококков методом серийных разведений
- •CLSI - 2006
- •Оценка чувствительности к оксациллину - цефокситину
- •Гетерогенность устойчивости
- •Происхождение метициллинрезистентности
- •Устойчивость S. aureus к метициллину (оксациллину) – MRSA
- •Внебольничные ORSA
- •MRSA в Европе – EARSS 2007
- •Распространение ORSA в России при нозокомиальных инфекциях
- •Динамика распространение устойчивости среди ORSA к антибактериальным препаратам разных групп
- •Аминопенициллины
- •Аминопенициллины
- •Антисинегнойные пенициллины
- •Ингибиторозащищённые
- •Ингибиторозащищённые
- •Частота вероятной продукции AmpC
- •Частота (%) вероятной продукции бета-лактамаз расширенного
- •Распространение CTX-M бета-лактамаз
- •CTX-M происхождение
- •БЛРС в России
- •Практически важные свойства AmpC бета- лактамаз
- •Klebsiella spp. продуценты бета- лактамаз класса С (АмрС)
- •Цефалоспорины
- •Цефалоспорины
- •Цефалоспорины
- •Показания для применения цефалоспоринов I поколения
- •Показания для применения цефалоспоринов II поколения
- •Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефотаксим, цефтриаксон
- •Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефтазидим, цефоперазон
- •Показания для применения оральных цефалоспоринов III поколения
- •Показания для применения цефалоспоринов IV поколения
- •Эволюция бета-лактамаз класса А
- •Клиническое значение AmpC бета-лактамаз
- •Распространение устойчивости к цеф III в Европе в 2007
- •MYSTIC, Россия
- •Карбапенемы
- •Карбапенемы – антибактериальная активность
- •Различия в антимикробной активности меропенема и имипенема
- •Карбапенемы
- •Карбапенемы
- •Активность бета-лактамов в отношении P. aeruginosa
- •Структура эффлюксного насоса
- •Карбапенемазы
- •Карбапенемазы
- •Антибиотикорезистентность основных госпитальных патогенов (NNIS, 2004)
- •Металло-бета-лактамазы в России
- •Предпосылки для быстрого распространения
- •Структура интегронов
- •Детекция металло-бета-лактамаз
- •Перекрестная устойчивость P. aeruginosa к бета-лактамным антибиотикам
- •Различия в антимикробной активности меропенема и имипенема
- •Больничный формуляр антибиотиков - карбапенемы
- •Макролиды, кетолиды, линкозамиды и стрептограмины
- •Химическая структура макролидных антибиотиков
- •Классификация макролидных антибиотиков
- •Линкозамиды и стрептограмины
- •Эритромицин vs. современные макролиды
- •Механизм действия
- •Структура бактериальной рибосомы
- •Механизм действия макролидов
- •Участок связывания макролидов с бактериальной рибосомой
- •Макролиды: общие свойства
- •Спектр антимикробной активности макролидов
- •Фармакокинетика азитромицина
- •Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pneumoniae
- •Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pyogenes
- •Механизмы устойчивости к макролидам
- •Распространение устойчивости S. pneumoniae к эритромицину в Европе EARSS - 2007
- •Динамика распространения устойчивости к макролидам в Москве
- •Клиническое применение макролидов
- •ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ВЫБОР МАКРОЛИДОВ ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
- •Линкозамиды: Линкомицин, Клиндамицин
- •Хинолоны
- •Общая структура хинолонов
- •«Родословное дерево» хинолонов
- •Хинолоны в России
- •Классификация хинолонов
- •Организация бактериальной хромосомы и механизм действия хинолонов
- •Мишени действия хинолонов – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
- •Механизм действия хинолонов
- •Чувствительность мишеней к различным хинолонам (IC50, мкг/мл)
- •Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры
- •Распределение МПК фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCAST
- •Устойчивость к хинолонам
- •Механизмы устойчивости к хинолонам
- •Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (-)
- •Динамика устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в Канаде
- •Неудачи лечения пневмонии фторхинолонами
- •Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
- •Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
- •Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора
- •Нежелательные реакции фторхинолонов
- •Аминогликозиды
- •Механизм действия аминогликозидов
- •Аминогликозиды - спектр активности
- •Аминогликозиды - активность (МПК, мкг/мл)
- •Аминогликозиды - характер
- •Устойчивость к аминогликозидам
- •Аминогликозидмодифицирующие энзимы
- •Устойчивость к аминогликозидам
- •Синергизм аминогликозидов и бета- лактамов в отношении энтерококков
- •Фармакокинетика аминогликозидов
- •Аминогликозиды - терапевтическая широта
- •Ото- и вестибулотоксичность аминогликозидов (3% - 15%)
- •Нефротоксичность аминогликозидов (12% - 15%)
- •Аминогликозиды - нейромышечная блокада
- •Ото- и нефротоксичность амикацина
- •Особенности аминогликозидов
- •Место аминогликозидов в клинике
- •Показания для применения аминогликозидов
- •Аминогликозиды
- •Гликопептидные
- •Спектр активности
- •Механизм действия гликопептидных антибиотиков
- •Механизмы устойчивости к гликопептидам - энтерококки
- •Устойчивость энтерококков к гликопептидам
- •Фенотипы устойчивости энтерококков к гликопептидам
- •Генетическая организация детерминант устойчивости к гликопептидам
- •Распространение VRE
- •Клональность VRE в онкогематологическом стационаре
- •VRE глобального клонального комплекса СС17 в России
- •Устойчивость стафилококков к гликопептидам
- •Терминология
- •Промежуточный уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus -
- •hetero-Vancomycin- Intermediate S. aureus (hVISA).
- •Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам
- •Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам
- •Методы детекции
- •Критерии чувствительности к ванкомицину (изменены в 2006)
- •Распространение hVISA
- •Клиническое значение снижения чувствительности к ванкомицину
- •Высокий уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – VRSA
- •Формирование штаммов VRSA в клинике
- •Показания к применению
- •Побочные эффекты
- •Предосторожности
- •Новые антибактериальные препараты последних лет
- •Оксазолидиноны - общая характеристика
- •Спектр активности линезолида
- •Характеристика антибактериального действия
- •Фармакокинетика и дозирование
- •Показания к клиническому применению
- •Ванкомицин или ленезолид?
- •Другие препараты
- •Даптомицин
- •Даптомицин - активность
- •Устойчивость MRSA VR E. faecium к даптомицину и другим антибиотикам
- •Даптомицин и S. aureus
- •Даптомицин клиника
- •Тигициклин S. aureus активность
- •Тигициклин
- •Цефтобипрол
- •Цефтобипрол
- •Факторы, определяющие природную чувствительность/устойчивость бактерий
- •Генетические механизмы формирования приобретенной
- •Биохимические механизмы резистентности
- •Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам
- •Распределение МПК бета-лактамов в отношении E. coli - EUCAST
- •Сравнительная активность карбапенемов в отношении E. coli
- •Сравнительная активность карбапенемов в отношении P. aeruginosa
- •Распределение МПК в фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCAST
- •Метилирование
- •Активное выведение (эффлюкс)
- •Наиболее распространенные фенотипы
- •Клиническая проблема
- •Алгоритм диагностики и рекомендаций по лечению
- •Фенотипы и генотипы устойчивости к макролидам Staphylococcus spp
- •Редкие механизмы устойчивости
- •Клональность штаммов S. pneumoniae с двумя генами устойчивости к макролидам
- •ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ШТАММОВ S.PYOGENES В РОССИИ К РАЗНЫМ МАКРОЛИДАМ
- •Механизмы устойчивости S. pneumoniae в России
- •Клиническое применение макролидов
- •МАКРОЛИДЫ ПРИ НЕТЯЖЕЛЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
- •Ступенчатое формирования устойчивости к фторхинолонам
- •Формирование устойчивости к
- •Предиктор эффективности фторхинолонов
- •Фармакодинамика фторхинолонов
- •Концентрации антибиотиков предотвращающие селекцию мутаций
- •Селекция мутаций в процессе терапии
- •Вероятность селекции устойчивости S. pneumoniae в процессе терапии моксифлоксацином
- •Парадокс фторхинолонов в Испании
Аминогликозиды - нейромышечная блокада
•Частота усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови
•Усиливают проявления паркинсонизма, миастении
•При интравентрикулярном введении - вентрикулит
Ото- и нефротоксичность амикацина
Частота побочных реакций Ото- Нефро-
----------------------------------------------------------------
Однократно |
|
|
(15 мг/кг) |
4.5% |
2.3% |
Двукратно |
|
|
(по 7.5 мг/кг) |
8.8% |
3.3% |
Особенности аминогликозидов
•Ограниченная терапевтическая широта
•Мало предсказуемая индивидуальная фармакокинетика
•Значимая ото- и нефротоксичность
•Необходимость контроля функции почек и слуха на фоне лечения
•Желательность индивидуального мониторинга уровня в крови
•Показана возможность однократного введения в сутки
Место аминогликозидов в клинике
•Как средства монотерапии значение утратили
•Кроме зоонозных инфекций
•Компоненты комбинированной терапии при
–туберкулезе
–эндокардитах
–инфекциях, вызванные псевдомонадами
–инфекциях при нейтропенических состояниях
Показания для применения аминогликозидов
•При амбулаторных инфекциях не показаны
•Госпитальные инфекции различной локализации, вызванные энтеробактериями или псевдомонадами в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными препаратами или фторхинолонами
–Дыхательных путей
–Мочевыводящих путей
–Интраабдоминальные
Аминогликозиды
Стратегия выбора препарата
Гентамицин
• Базовый препарат в отделениях общего профиля
Амикацин
•Отделения интенсивной терапии
•Высокий уровень резистентности к гентамицину
Нетилмицин
•Высокий уровень резистентности к гентамицину
•ХПН или слуховые расстройства
Тобрамицин
• Высокий уровень резистентности P. aeruginosa
Гликопептидные
антибиотики
•Ванкомицин
•Тейкопланин
Спектр активности
Бактериостатическая активность
•Staphylococcus spp. – в т.ч. MRSA
•Streptococcus spp.
•Enterococcus spp.
•Clostridium spp.
Механизм действия гликопептидных антибиотиков
•Ингибиция синтеза пептидогликана в результате пространственного блока боковой пептидной цепи и предотвращения образования поперечных сшивок
Ванкомицин D-Ala-D-Ala
Полисахаридная
цепь 
Боковая пептидная цепь
Механизмы устойчивости к гликопептидам - энтерококки
SR
D-ala |
D-ala |
|
D-ala
D-lac
•Формирование нового метаболического пути синтеза модифицированного предшественника пептидогликана
Вероятные причины
•Северная Америка
–Избыточное потребление в ОИТ ванкомицина
•Европа
–Применение авопарцина в сельском хозяйстве
•Россия
