Аминогликозиды - активность (МПК, мкг/мл)
Гент |
Амик |
Тобр |
|
Нетил |
|
-----------------------------------------------------------------------------------------
Enterobacteriaceae |
0.5 - 6.2 |
0.5 |
- 12.5 |
|
P. aeruginosa |
0.1 - 6.1 |
3.1 - 12.5 |
||
Staphylococcus spp. |
0.1-1.6 |
|
0.8 |
- 6.2 |
----------------------------------------------------------------------------------------
Тобрамицин
•Наиболее активен в отношении P. aeruginosa Нетилмицин
•Наиболее активен в отношении Staphylococcus
Аминогликозиды - характер |
|||||
бактерицидного действия |
|||||
|
|
|
|
|
I - бактериостатики макролиды |
КОЕ |
|
|
|
|
II - выраженность |
|
|
|
|
бактерицидного действия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
мало зависит от концентрации |
|
|
|
|
- бета-лактамы |
|
|
|
|
|
|
III- выраженность |
|
|
|
|
|
бактерицидного действия |
|
|
|
|
II |
прямо пропорциональна |
|
|
|
|
концентрации - |
|
|
|
|
III |
|
аминогликозиды |
|
|
|
|
|
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4МПК |
|
Устойчивость к аминогликозидам
I. Ферментативная инактивация молекулы
антибиотиков в результате:
–Ацетилирования
–Фосфорилирования
–Аденилирования
•Гены ферментов локализованы на плазмидах
II.Модификация участка связывания
III. Активное выведение
Аминогликозидмодифицирующие энзимы
•Субстратная специфичность основных ферментов грам – микроорганизмов
ANT (2”) |
Кана, Гента, Тобра |
AAC (2’) |
Ген, Тоб, Сиз, Нтл |
AAC (3)-V |
Гент, Тоб, Нтл |
AAC (3)-I |
Ген, Сиз |
AAC (6”)-I |
Тоб, Нл, Амк, Сиз |
APH (3’-I |
Кан, Нео, Мон |
APH (3’)-II |
Кан, Нео, Мон, Ген |
APH (3’)-V |
Кан, Амк, Изп |
Устойчивость к аминогликозидам
•Частота устойчивости снижается в ряду:
–Гентамицин >нетилмицин > амикацин
•Уровень устойчивости грам (-) бактерий к гентамицину на территории РФ один из самых высоких в мире
•Механический перенос рекомендаций по использованию гентамицина не целесообразен
Синергизм аминогликозидов и бета- лактамов в отношении энтерококков
Бета-лактамы – бактериостатики Аминогликозиды не активны
•При комбинации проявляется бактерицидный эффект – улучшение транспорта внутрь бактериальной клетки
•При наличии аминогликозидмодифицирующих ферментов
–уровень устойчивости к аминогликозидам повышается в еще большей степени – высокий уровень
–Синергизм не проявляется
•Детекция
–Диски:
•Стрептомицин – 300 мкг
•Гентамицин – 120 мкг
Фармакокинетика аминогликозидов
C max |
T 1/2 |
AUC |
|
мкг/мл |
час |
|
|
Гентамицин 1мг/кг |
4.0 |
1.8 |
62.0 |
Тобрамицин 1 мг/кг |
5.0 |
1.9 |
54.0 |
Нетилмицин 1 мг/кг |
6.2 |
1.8 |
44.8 |
Амикацин 0.5 г |
26.3 |
1.5 |
109.3 |
Аминогликозиды - терапевтическая широта
Концентрации, мкг/мл
Т
Э
•Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и
токсическими (Т) концентрациями
Гента, тобра, нетил = 6 - 10 Амика = 16 - 20
Все аминогликозиды = 0.1 - 4.0
Ото- и вестибулотоксичность аминогликозидов (3% - 15%)
•Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств
•Канамицин, амикацин, тобрамицин - слуховые расстройства
•Предрасполагающие факторы
–Концентрация гента, тобра, нетил > 6 - 10 мкг/мл, амика > 16 - 20 мкг/мл
–Длительное применение
–Наличие ХПН
Нефротоксичность аминогликозидов (12% - 15%)
Ранние проявления
•Энзимурия (аланинаминотрасфераза - АЛТ)
•Глюкозурия
•Фосфолипидурия
Поздние проявления
•Повышение мочевины и креатинина крови
•В редких случаях ОПН Предрасполагающие факторы
•Превышение безопасных концентраций
•Длительное применение (более 7 - 10 дней)
•Дегидратация, гиповолемия, возраст
•ХПН