Организация бактериальной хромосомы и механизм действия хинолонов
Бактерия 2 – 5 мкм ?
•Бинарное деление клетки
•Репликация хромосомы
•Топоизомераза IV
Хромосома 1 500 мкм
Суперспирализация
• ДНК - гираза
Мишени действия хинолонов – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
Суперспирали
Топо IV |
Топо IV |
Гираза Гираза
Катенаны
Топо IV
Узлы
Топо IV
Механизм действия хинолонов
•Для изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну нить ДНК и провести через разрыв другую. После чего восстановить целостность
•Хинолоны блокируют процесс на стадии разрыва, что приводит к летальному эффекту
ДНК |
Гираза |
Хинолон |
|
|
ДНК
Чувствительность мишеней к различным хинолонам (IC50, мкг/мл)
Препараты |
S. pneum |
|
E. coli |
|
–Норфлоксацин |
ДНК-гир |
Топо IV |
ДНК-гир |
ТопоIV |
582 |
35 |
1.5 |
7 |
|
–Ципрофлоксацин |
80-138 |
5-7 |
<0.75 |
2 |
–Офлоксацин |
88 |
10 |
<0.75 |
12 |
–Моксифлоксацин |
22 |
6 |
- |
- |
E. coli –Ранние хинолоны более активны в отношении ДНК-гиразы (первичная мишень)
S. pn. –Ранние хинолоны более активны в отношении Топо IV (первичная мишень)
-Новые хинолоны практически одинаково активны в отношении обеих мишеней (двойное действие)
Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры
НорЦипро*, Пефло, Офло, Лево, Мокс, Спар
|
|
----------------------------------------------------- |
|
Neisseria spp, Haemophilus + |
|
++ |
|
E.coli, Salmonella |
++ |
++ |
|
Shigella, P.vulgaris |
|
|
|
Klebsiella, Enterobacter |
+ |
|
++ |
P.mirabilis, Morganella |
|
|
|
Providencia, Serratia |
|
|
|
P.aeruginosa., Acinetobacter |
- |
+*/- |
|
S.maltophilia |
|
|
|
B.cepacia |
- |
+*/- |
Сравнительная активность в отношении Грам (+) флоры и других микроорганизмов
|
НорЦипро |
Лево |
Мокс, |
|
|
Пефло |
|
Спар |
|
|
Офло |
|
Геми |
|
|
|
---------------------------------------------------------------------------- |
||
Staph. spp |
+/- |
+ |
+ |
++ |
Streptococcus spp. |
- +/- |
+ |
++ |
|
Enterococus spp. - |
+/- |
+ |
++ |
|
Chlamydia |
- |
+* |
+ |
+ |
Mycoplasma |
- |
+* |
+ |
++ |
Анаэробы |
- |
- |
- |
-/+ |
Распределение МПК фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCAST
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин
Устойчивость к хинолонам
•Детерминанты локализованные на хромосоме
–Модификация мишеней - мутации в генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
–Активация механизмов активного выведения
•Детерминанты локализованные на плазмидах
–Гены qnr – кодируют белки осуществляющие защиту мишени
–Гены aac(6’)-Ib – кодируют аминогликозид ацетилтрансферазу – ацетилирование норфлоксацина и ципрофлоксацина
•Многочисленные устойчивые штаммы без известных детерминант
Механизмы устойчивости к хинолонам
[Heddle.J. AAC, 2002]
•Мутации в «области детерминирующей устойчивость к хинолонам» - «quinolone-resistance–determining region» ДНК-гиразы и топоизомеразы IV
Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (+)
Нал. к-та |
- |
- |
- |
- |
Нор |
- - |
- |
- |
|
Ципро, Офло, S R R R Пефло, Ломе
Лево |
S S R R |
Спар, Мокси |
S S S R |