лекарственных средств составляет более 55%, в Венгрии, Чехословакии, Югославии - 60%, в США, Японии, Германии поднимается до 70% и выше.

Для получения качественных таблеток на существующем оборудовании необходимо, чтобы таблеточная масса отвечала требованиям достаточной сыпучести и прессуемости. Прямому прессованию подлежат, как правило, кристаллические вещества, частицы которых изодиаметричной формы. Вместе с тем, такая форма характерна лишь для 10% кристаллических веществ (при подавляющем большинстве в перечне лекарственных веществ соединений аморфной структуры). Поведение индивидуальных веществ и их смесей на стадиях подготовки массы и таблетирования определяется физико-химическими и технологическими свойствами порошка: формой и размером частиц, их укладкой, удельной поверхностью, смачиваемостью, фракционным составом, объемной плотностью, степенью уплотнения, сыпучестью, прессуемостью, коэффициентом трения и др. Выявление перечисленных характеристик веществ в процессе анализа позволит правильно выбрать технологический процесс, определить номенклатуру и количество вспомогательныхвеществ, приготовить качественную лекарственную форму.

Занятие №1

ВЫБОР МЕТОДА ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

ВЗАВИСИМОСТИ ОТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

ИТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Цель занятия

На основании достижений современной науки и фармацевтического производства сформировать знания о лекарственной форме - таблетки, ее месте в современном арсенале ГЛС, способах получения; о вспомогательных веществах, используемых в таблеточном производстве, о физико-химических и технологических свойствах таблетируемых материалов, о влиянии этих свойств на технологический процесс изготовления таблеток.

Целевые виды деятельности:

Научить умению:

–определять форму и размеры частиц;

–определять степень смачиваемости веществ;

–определять пористость, объемную плотность, фракционный

состав, сыпучесть, угол естественного откоса;

–определять прессуемость, коэффициент уплотнения;

–на основании полученных знаний физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ выбирать один из вариантов технологического процесса получения таблеток (прямое прессование или прессование с грануляцией);

–составлять рабочие прописи для приготовления таблеток, подбирать композиции вспомогательных веществ;

–составлять схемы технологических процессов получения таблеток исследуемого вещества.

1.САМОПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ

1.1После самостоятельного изучения материала по теме студент должен знать: а) определение, характеристику и классификацию лекарственной

формы – таблетки;

б) виды технологических процессов, используемых для изготовления таблеток;

в) классификацию и назначение вспомогательных веществ;

г) основные свойства таблетируемых материалов и методы их

определения:

∙форму и размер частиц;

∙влажность;

∙плотность;

∙удельную поверхность;

∙объемная плотность;

∙пористость;

∙фракционный состав;

∙сыпучесть (угол естественного откоса);

∙прессуемость;

∙электрические свойства.

Учебно-целевые задачи;

1.2 Студент должен уметь;

-пользоваться схемой ООД по теме выбора метода таблетирования лекарственных веществ;

-теоретически обосновывать каждое действие ООД;

-самостоятельно определять физико-химические и технологические свойства таблетируемых веществ с использованием схемы ООД.

Таблицы, фотографии, пособия, Государственная фармакопея, оборудование и вспомогательный материал (микроскоп, предметные и покровные стекла, набор сит, диапроектор, транспортир, мерные цилиндры на 10 и 20 мл, вакуум-эксикатор, весы ручные, настольные (Мора), разновес, приборы ВП 12-А, для определения угла

штангеньциркуль), лекарственные вещества.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ:

1.Определение понятия «таблетки» по ГФ-XI.

2.Положительные и отрицательные характеристики таблеток.

3.Классификация таблеток: а) по назначению;

б) по способу производства;

в) области применения.

4.Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток, классификация, назначение, допустимые количества в таблетках.

5.Влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных веществ в таблетках.

6.Что относится к физико-химическим свойствам таблетируемых материалов.

7.Понятие и перечень технологических свойств таблетируемых материалов.

8.Какая связь между физико-химическими и технологическими свойствами таблетируемых смесей.

9.Формулы расчета сыпучести и коэффициента сыпучести.

10.Основные направления и примеры совершенствования методов оценки свойств таблетируемых материалов.

11.Условия, обеспечивающие процесс получения таблеток без применения вспомогательных веществ.

12.Основные стадии технологического процесса производства таблеток прямым прессованием.

13.Приемы, обеспечивающие таблетирование препаратов прямым прессованием.

ЗАДАНИЕ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ:

1.Уяснить цели и задачи практического занятия.

2.Изучить предложенные теоретические вопросы, с использованием лекционного материала и рекомендуемой литературы

3.Используя схему ООД, уметь теоретически провести анализ физико-химических и технологических свойств предложенного вещества

4.Составить проект отчета по лабораторной работе на предложенный преподавателем объект исследования.

5.Подготовить вопросы, вызвавшие затруднение при самоподготовке, для разбора на занятии.

Схема ориентировочной основы действия (ООД) при выборе метода

таблетирования лекарственных веществ

Порошкообразные лекарственные вещества являются полидисперсными системами и состоят из частиц различной формы и размеров. Частицы могут быть изодиаметрическими или анизодиаметрическими телами различной формы:

а) удлиненные частицы – их длина значительно превышает толщину (палочки, иголочки и др.).

б) пластинчатые частицы – их длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, листочки, таблички и др.).

в) равноосные – имеющие форму близкую с изодиаметрической (шаровые, многогранники и др.).

Среди таблетируемых лекарственных веществ значительное место занимают

кристаллогидраты. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические

(прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре) свойства, оказывают

существенное влияние на поведение кристалла под давлением и сцепляемость частиц в

таблетке.

Форма частиц существенно влияет на сыпучесть и объемную плотность вещества. Вещества с изодиаметрической формой кристаллов обладают хорошей сыпучестью и объемной плотностью. У веществ с анизодиаметрической формой - сыпучесть мала или совсем отсутствует, объемная плотность низкая.

Форму и размер частиц определяют с помощью микроскопа при увеличении в 125 раз в капле жидкости, в которой вещество нерастворимо. Для большей точности и объективности определение рационально проводить после фракционирования на монодисперсные фазы, при этом число замеров в каждой фазе должно составлять от 300 до 500 раз.

Перспективными методами оценки формы и размеров частиц являются: совмещение микроскопа непосредственно с дисплеем; косвенные методы, основанные на измерении одной из характеристик вещества, зависящей от формы его частиц (сравнивают эту характеристику у сферических (стандартных) частиц и частиц исследуемого материала).

1. Смачиваемость

Одним из важнейших физико-химических свойств лекарственных порошкообразных веществ, определяющих поверхностную активность количественно, является способность твердой поверхности взаимодействовать с различными жидкими средами (лиофильность) и водой (гидрофильность). Вода на поверхности частиц связывается молекулярными

силами. Основную роль играет водородная связь, но учитывается также и влияние других факторов, например, ионный обмен.

Любая поверхность частиц лекарственных веществ содержит то или иное количество гидрофильных групп - ОН, -СООН, СОН и др.

или кислородных атомов, поэтому смачиваемость поверхности будет избирательной в зависимости от интенсивности взаимодействующих сил.

О степени гидрофильности вещества можно судить по величине теплоты смачиваемости (образование мономолекулярного слоя жидкости на поверхности частиц сопровождается выделением теплоты), по величине краевого угла смачиваемости между поверхностью анализируемых веществ и поверхностью жидкости на периметре смачивания («метод капли»), или по скорости водопроницаемости («метод пропитки»).

На лиофильной поверхности порошка жидкость растекается, т.е. имеется полное (L= 00) или частичное (00<L<900) смачивание порошка. На лиофобной поверхности порошка растекания жидкости не происходит (L>900). Смачиваемость влияет на выбор вспомогательных веществ для грануляции. От степени смачиваемости веществ зависит распадаемость таблеток в желудочно-кишечном тракте. В таблетки из хорошо смачиваемых водой веществ легко проникают биожидкости, что ускоряет их распадаемость.

1. Насыпная плотность

Насыпная плотность (объемная масса) - это масса единицы объема свободно насыпанного порошка. Объемная плотность - одна из главных технологических характеристик порошков при дозировании в таблеточных машинах. Она зависит от плотности, формы и размера частиц порошка. Объемная масса определяет глубину наполнения матрицы таблеточных машин, величину трения при давлении пуансонов, номенклатуру и количество связующих веществ, размеры таблеток. Отраслевым стандартом предусматривается оценка всех лекарственных порошков по объемной плотности. Различают насыпную плотность при свободной засыпке и насыпную плотность при максимальном уплотнении. Во втором случае порошок подвергают вибрации до достижения им постоянного объема с помощью прибора 545-АК-3. В измерительный цилиндр прибора засыпают 5 г исследуемого порошка, взвешенного с точностью до 0,001 г, включают электропривод при частоте 150-200 колебаний в минуту. Через 3-7 минут, после достижения образцом постоянного объема, рассчитывают максимальную насыпную плотность.

Различают «легкие» порошки (стрептоцид, фенилсалицилат, ацетилсалициловая кислота) – 0,17-0,60 г/см3, «средней тяжести» порошки (кальцекс, кислота аскорбиновая) – 0,60–0,80 г/см3, «тяжелые» порошки – 0,80–1,34 г/см3, Воспроизводимые данные объемной плотности порошков могут быть достигнуты только в уплотненном слое. Ошибка измерения насыпной массы при максимальном уплотнении в 2-3 раза меньше ошибки измерения насыпной массы при свободной засыпке

Насыпную плотность порошка рассчитывают по формуле:

НП = 5/V

где: НП - насыпная плотность порошка г\см3, V - объем порошка после уплотнения, см3, 5 - масса порошка для анализа, г

4.Пористость

Внепрессованных свободно насыпанных порошках частицы соприкасаются между собой только отдельными участками поверхности. Остальная поверхность частиц разделяется пустотами-порами, которые составляют 50-80% объема и характеризуют плотность укладки. Пористые материалы – вещества анизодиаметрической формы – при равной массе занимают больший объем, требуют большего начального объема матрицы. У частиц с изодиаметрической формой плотность укладки значительно больше.

Пористость определяют методом вытеснения. После окончания измерения объемной плотности (объем образца примерно 5 см3) в цилиндр добавляют равный объем жидкости, смачивающей, но не растворяющей испытуемое вещество. Образец подвергают вакуумированию для удаления воздуха (процесс заканчивают после прекращения выделения пузырьков воздуха). Измеряют суммарный объем порошка и жидкости. Величину пористости (%) рассчитывают по формуле:

100 (10 - V)

П =

5 где: 10 - суммарный объем порошка и жидкости, мл

V - конечный объем порошка и жидкости после смешения, мл

5 - начальный объем порошка, мл

5. Фракционный (гранулометрический) состав

Фракционный состав характеризует содержание в порошке час тиц различной величины. Частицы одного размера составляют фракцию. Содержание фракций выражается в процентах от массы препарата, взятого для анализа.

Ситовой анализ является наиболее распространенным методом, используемым для определения фракционного (гранулометрического) состава сыпучих материалов с частицами величиной от 50 до 2500 мкм и более. Он заключается в последовательном

просеивании определенной навески через вертикально расположенный ряд сит с различной величиной отверстий - от крупных сверху, до самых мелких внизу.

Проведенные исследования фракционного состава фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, показали, что большинство из них содержит мелкую фракцию (менее 0,1 мм) в подавляющем количестве и поэтому обладает плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неоднородными по массе и прочности

Фракционный состав порошков можно изменить с помощью направленной кристаллизации или грануляции, которое позволяет получить необходимое количество крупных фракций.

В последние годы предложен ряд перспективных методов анализа гранулометрического состава сыпучих материалов:

o «телевизионный метод» (совмещение микроскопа с телекамерой, сканирующей установкой и миникомпьютером (или непосредственно с дисплеем));

o«лазерный метод», основанный на использовании в качестве источника освещения лазерного излучения, дает возможность измерить размеры в диапазоне 0,1 мкм - 0,1 мм

влюбой среде;

oседиментационные методы, основанные на выявлении зависимости скорости оседания

высокодисперсных порошков). Это методы экспресс-анализа, позволяющие производить измерения в движущемся потоке. Такая аппаратура может быть встроена в гранулирующий агрегат и давать информацию о качестве грануляции. В перспективе такое устройство может быть снабжено обратной связью, управляющей настройкой гранулятора с целью обеспечения заданных параметров гранулометрического состава вещества.

o Сыпучесть порошков или таблетируемых масс

Сыпучесть является самым важным комплексным параметром, характеризующим способность сыпучего материала образовывать непрерывный устойчивый поток. Сыпучесть учитывают при расчете всех приборов, устройств и агрегатов, связанных с переработкой, хранением и транспортированием сыпучих материалов. Она определяет размеры выпускных отверстий и других элементов бункеров, питателей-дозаторов и других узлов роторных таблеточных машин и т.д.

Сыпучесть порошков или таблетируемых масс зависит от формы и размера частиц, фракционного состава, влажности, внутреннего трения между частицами и т.д.

Под сыпучестью понимают способность порошка или гранулята непрерывно высыпаться из емкости через калиброванное отверстие. Из-за множества факторов, влияющих на сыпучесть порошка (форма и размер частиц, фракционный состав, трение между частицами и др.) не представляется возможным получить абсолютное значение этого параметра. Поэтому используют сравнительные данные при истечении порошка из воронки с определенными геометрическими размерами.

Для определения используют прибор ВП-12 А.

По результатам испытаний исследуемый материал можно отнести к определенному классу:

* – испытуемый образец «зависает» в воронке

Для прямого прессования таблеток порошкованные смеси должны обладать сыпучестью не менее 4,5- 5,0 г/см2×сек

6.

7.Определение прессуемости

икоэффициента уплотнения (сжатия)

Под прессуемостью понимают свойство порошкообразного материала уменьшаться в объеме под действием давления с образованием таблетки. Прессуемость определяется комплексом характеристик: формой и размером частиц, фракционным составом, пористостью, когезионными свойствами и др.

Значение прессуемости рассчитывается как отношение массы к высоте таблетки, сформировавшейся под воздействием стандартного давления (1200 кг/см2) на навеску порошкообразного материала в матрице.

Расчетная формула:

К пресс = М / Н ,

где М - масса таблетки

Н - высота таблетки

Порошки с малым и большим значением прессуемости образуют, соответственно, таблетки с большим и меньшим диаметром. Соотношение же диаметра и высоты таблетки

должно соответствовать нормам стандарта (ГОСТ 64-072-89). Следовательно, по значению прессуемости можно прогнозировать типоразмеры таблеток и таким образом осуществлять подбор соответствующего прессинструмента (матрицы и пуансонов).

Коэффициент уплотнения как отношение высоты порошка в матрице до прессования (Н1) к высоте полученных таблеток (Н2), т.е.

К упл. = Н1/Н2

Коэффициент уплотнения зависит от плотности и формы частиц. Условия определения аналогичны определению прессуемости.

Для удобства перевода показания манометра к соответствующему удельному давлению можно пользоваться следующей шкалой:

1 атм соответствует при диаметре матрицы:

Эта технологическая характеристика имеет большое значение в определении полезного действия таблеточных машин. Затрачиваемое время на прессование порошка будет значительно больше в порошках с большей уплотняемостью, и наоборот. Отсюда, на выталкивание таблеток из глубины матричного канала требуется больше времени и энергии. При этом боковая площадь таблеток испытывает более длительное трение, в результате чего приходить электризация препарата и таблетки при выходе из матрицы притягивают на свою поверхность близлежащие частицы и пылевидную массу, теряется их товарный вид и на дополнительную операцию обеспыливания требуются материальные затраты. При этом глубина запрессовки таблеток влияет на износостойкость прессформы. Порошки с большей степенью уплотнения для формирования и получения удовлетворительных прочных таблеток требуют меньшее давления при прессовании, и наоборот.

Данные всех анализов записать в таблицу.

Физические и технологические свойства исследуемого вещества

Определяемые параметры Результаты определений

1.Форма кристаллов

2.Смачиваемость водой

3.Пористость, %

4.Насыпная плотность, г/см3

5.Фракционный состав, %