Методами коацервации (простой и сложный) можно получить микрокапсулы диаметром 5-1000 мкм, с содержанием капсулируемого вещества 50 - 95 %.

Ш. Химические методы

Это относительно новые методы микрокапсулирования, основанные на образовании защитных покрытий вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов.

Методы рассматривают реакцию мономерных единиц, локализованных на межфазной поверхности, существующей между частицами капсулируемого вещества и дисперсионной средой, в которой эти “ядра” диспергированы. Дисперсионная Среда (пленкообразующий материал) представляет собой обычно жидкость или газ и реакция полимеризации идет на границе жидкость -жидкость, жидкость-газ, твердое

вещество - жидкость, твердое вещество-газ.

Химические методы микрокапсуляции имеют простое аппаратурное оформление и применяются для микрокапсулирования как твердых, так и жидких веществ. Процесс получения микрокапсул протекает в жидкой среде. Размеры получаемых микрокапсул можно изменять в широком диапазоне - от нескольких микрон до нескольких миллиметров, с содержанием капсулированного вещества до 99 %.

Начальной стадией химических методов микрокапсулирования является получение эмульсии и суспензии.

Химические методы получения микрокапсул, основанные на реакции полимеризации, в зависимости от метериала оболочки проводят как с водной среде, так и в среде органического растворителя. Полимерную оболочку получают путем полимеризации или поликонденсации мономеров, полимеризации или конденсации олигомеров с функциональными группами, полимеризацией предполимеров.

При микрокапсулировании методами полимеризации мономеров применяют как эмульсионный способ, так и полимеризацию в растворе.

Полимеризацию в растворе чаще проводят в среде неполярного органического растворителя и применяют полярные мономеры, растворимые в данном органическом растворителе. Капсулируемое вещество в этом случае должно быть полярным. Процесс полимеризации может протекать по анионному и катионному механизму. Катализатор полимеризации входит в состав капсулируемого вещества (растворяется в нем или образует дисперсию) или само капсулируемое вещество является инициатором полимеризации.

Процесс микрокапсулирования основан на реакции поликонденсации или поли-меризации соединений с функциональными группами, способных привести к обра-зованию полимерной оболочки на поверхности раздела фаз. Оболочка образуется в результате реакции двух соединений, одно из которых растворено в капсулируемом веществе, а второе - в дисперсионной среде.

Этот способ пригоден как для микрокапсулирования воды, водных растворов и дисперсий, так и для микрокапсулирования лиофильных веществ.

1.Бабаян Э.А., СолодовникВ.Ф. Микрокапсулирование фармацевтических препаратов как новая прогрессивная технология лекарственных форм. В сб. “Материалы П Всесоюзного съезда фармацевтов”. - Рига. 1974, С. 44-45.

2.БерсеневаЕ.А., ДонцоваГ.И., Членов В.А, Исследование процесса микрокапсулирования масляных растворов витаминов // Хим.фарм.журнал. - 1976.- № 5. - С. 83-88.

3.БерсеневаЕ.А. Изучение свойств микрокапсул жирорастворимых витаминов // Хим.фарм. журнал. - 1977. - № 3. - С. 131 -134.

4.Грядунова Г.П., Лебеденко В.Я. Микрокапсулирование лекарственных препаратов. Учебное пособие. М. - 1976. - 57 с.

5.Донцова Г.Т., Воронкова А.И., Берсенева Е.А., Сурикова Н.Г. и др.

Разработка технологии микрокапсулирования масляных растворов жирорастворимых витаминов.// Фармация. - 1977. - № 4/ - C. 111-115.

6.Козлова И.В., Донцова Г.И., и др. Исследование процесса микрокап-сулирования водорастворимых витаминов .// Фармация. - 1977. - № 6. - С. 37-39.

7.Лебеденко В.Я., Грядунова Г.П., Донцова Г.И. Микрокапсулирование фармацевтических препаратов - новая технология лекарственных форм // Фармация. - 1979. - № 4. - С. 55-59.

8.Лебеденко В.Я., Грядунова Г.П. Новые аспекты применения микрокапсул (обзор)// Фармация. - 1983. - № 1 . - С. 3-6.

9.Лебеденко В.Я. Получение микрокапсул лекарственных веществ. Учебное пособие. М. – 1984. - 28 с.

ЛИПОСОМЫ

Первое сообщение о липосомах относится к 1965 году, когда изучая, поведение фосфолипидов в водных растворах, обнаружили, что при набухании фосфолипиды образуют гидротированные кристаллы. Эти образования авторы назвали липосомами; последующие исследования показали, что липосомы состоят из ряда концентрических липидных бислоев, чередующихся с водными пространствами.

Название липосомы или ниосомы запатентовано, но равным образом их можно назвать неионогенными ПАВ - везикулами. Ниосомы - это системы доставки лекарственных веществ при парентеральном способе введения.

Липосомы и ниосомы определяются как шарообразные (суб-) микроскопические (диаметром 20-5000 нм) везикулы, мембраны которых состоят из одного двойного слоя (моноламеллярные везикулы) или нескольких двойных слоев (мультиламеллярные везикулы) . Липофильные остатки амфифильных молекул (молекулы эмульгатора, ПАВ) оказываются при этом внутри двойного слоя, в то время как полярные ядра ориентированы внутрь везикул и составляют внешнюю его поверхность. В мультиламмелярных везикулах между гидрофильными внешними поверхностями ламелей находятся водные слои, которые могут содержать гидрофильные лекарственные вещества.

Липосомы рассматриваются как системы нового типа доставки лекарственного вещества, позволяющие резко сократить его количество и уменьшить побочное действие на организм. Определенные успехи применения липосом достигнуты в лечении ферментопатии, опухолей, воспалительных заболеваний суставов, инфекционных болезней, паразитных инфекций. Липосомы вводят подкожно для лечения ферментативной недостаточности, для доставки противоопухолевых препаратов в лимфатические узлы, внутрибрюшинно для лечения асцитных опухолей, оральнопри сахарном диабете.

Транспорт лекарственных веществ через клеточные мембраны с помощью липосом объясняется тем, что последние построены из фосфолипидов, молекул, из которых в основном состоят клеточные мембраны. Однако, если косметология уже почти два десятилетия использует

Данная группа везикул представляет собой образования более мелких размеров

(менее 100 нм)

-Озвучивание . Липосомы получают с помощью ультразвуковой обработки везикул большого размера.

-Экструзия предусматривает использование специального прибора - пресса Френча, где имеются узкие отверстия, соизмеримые с желаемым размером липосом, через которые под высоким давлением пропускают дисперсию мультиламеллярных липосом.

-Инжекция. Используя данный метод удается избежать процедуры озвучивания липосомальной суспензии. Спиртовый раствор фосфолипидов быстро впрыскивается с помощью шприца в перемешиваемую водную средую Степень и размер гетерогенности получаемых везикул определяется концентрацией фосфолипида и спирта, а также скоростью впрыскивания и перемешивания.

Липисомы вследствие образования сложных эфиров в фосфолипидах и присутствия ненасыщенных алифатических кислот чрезвычайно чувствительны к гидролизу и окислению.

Таким образом, методы получения липосом отличаются разнообразием, что делает возможным выбор способов получения их с заданными физико-химическими свойствами, наиболее соответствующими решению поставленных задач.

Взаимодействие липосом

склетками и биомолекулами

Внастоящее время известно несколько способов взаимодействия липосом с клетками:

1.Слияние липосом с плазматической мембраной

2.Включение антактных липосом в клетку эндоцитозом

3.Адсорбция липосом или фрагментов липосомальной мембраны на поверхности клетки без истинного включения липосомальных компонентов.

4.Перенос или обмен фосфолипидов между липосомальной и плазматической мембраной.

5.Контактный лизис липосом.

6.Любая комбинация перечисленных механизмов

При слиянии липосом с клеткой мембрана липосом становится частью плазматической мембраны, но для этого необходимы специальные условия и высокая концентрация липосом

Эндоцитоз является типичным способом взаимодействия липосом с активно фагоцитирующими клетками. При этом целые везикулы, заключенные в эндоцитозные пузырьки, транспортируются

через цитоплазму в липосомы. Для клеток, но обладающих фагоцитарной активностью, эндоцитоз маловероятен.

При стабильной адсорбции липисом везукулы сохраняются на клеточной поверхности весьма продолжительное время; адсорбция происходит за счет ван-дер-ваальсовых сил, электростатического взаимодействия или по принципу лиганд-рецептор.

Перенос или обмен фосфолипидами между липосомальной и плазматической мембранами возможен при совместной инкубации липосом и клеток. Фосфолипиды липосомальной мембраны, спонтанно диффундируя через водную среду, могут встраиваться в клеточную мембрану.

При контактном лизисе липосом в процессе контактного взаимодействия с клеточной поверхностью везикулы частично разрушаются и становятся проницаемыми, однако липидная фаза липосом при этом типе взаимодействия с клеткой не связывается.

Процесс взаимодействия, в основном, обуславливается поверхностным зарядом липосом и физическим состоянием фосфолипидов.

Применение липосом в биологии и медицине

Наиболее широко в биологии и медицине липосомы используют как системы нового типа для доставки лекарственных веществ. При этом, лекарственное вещество заключается либо в водную полость липосом, либо встраивается в липосомальную мембрану. Перспективность такого подхода

киспользованию липосом основывается на следующих преимуществах:

-структура и свойства липосом позволяют осуществлять их направленный транспорт к патологически измененным тканям посредством встраивания в липосомальную мембрану векторных молекул, использования липосом близких по своему фосфолипидному составу к органаммишеням.

-инкапсуляция в липосомы лекарственного препарата позволяет пролонгировать его пребывание в заданном регионе после введения за счет постепенного высвобождения из липосом.

-преимущественное накопление лекарственных веществ в органах-мишенях, что позволяет значительно снизить дозу вводимого препарата без изменения его терапевтической активности.

-описанные выше механизмы клеточно-липосомальных взаимоотношений по-зволяют доставить лекарственное вещество непосредственно в клетку, что в значительной степени повышает эффективность медикаментозное терапии, особенно при использовании выскомолекулярных соединений, которые в свободном состоянии

не могут преодолеть клеточные барьеры.

-включение лекарственных веществ внутрь липосом позволяет снизить риск токсических

иаллергических реакций при сохранении их терапевтического действия.

Появились сообщения, показывающие возможность клинического использования липосомальных препаратов для лечения ряда заболеваний, таких как злокачественные опухоли, заболевания крови, ревматоидный артрит, лейшманиоз,

сахарный диабет. В 1986 г. получен первый отечественный лиофилизированный липосомальный препарат инсулина с выраженной фармакологической активностью.

Одним из примеров воздействия липосом на биологические свойства клеток являются сведения о регуляции уровня холестерина в клеточных мембранах. При этом, богатые холестерином липосомы при контакте с клетками способны отдевать его клеточным мембранам, а бедные - обогащаться им за счет клеточного холестерина. Липосомальный фосфатидилхолин также может участвовать в биохимических процессах. Отмечено, что избыточная концентрация в организме вводимого и липосомами фосфатидилхолина повышает скорость синтеза ацетилхолина.

Сведения о биологическом действии липосомальных липидов позволили применить липосомы как средств для регуляции функциональной активности ряда органов и систем.

Липосомы сорбируют на себе мембранотропные токсические метаболиты, такие как среднемолекулярные продукты распада белка.

На фоне огнестрельной раны подкожное введение липосом из фосфатидилхолина и холестерина (25 мг/кг) значительно ускоряло репаративные процессы и сроки заживления ран по сравнению с нелеченными животными. Таким образом, под влиянием ненагруженных липосом происходит ангибиция выраженности посттравматического и воспалительного отека тканей, уменьшение распространенности вторичного некроза, подавление и сокращение фазы раневого воспаления, что способствует более раннему развитию в ранах репаративных процессов и ускорению заживления ран.

Липосомы можно вводить в организм местным, энтеральным, внутримышечным, внутривенным, внутрикостным, эндоплазматическим способами; разнообразие путей введения преследует цель создания их максимальной концентрации в патологическом очаге для воздействия на микрофлору, поврежденные клеточные структуры, токсичные продукты протеолиза жизнедеятельности микроорганизмов.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Какие структурные образования называют липосомами?

2.В чем заключаются основные физические и физико-химические свойства липосоом?

3.Какие методы применяют для изготовления больших и малых липосом?

вчем их отличия?

4.Каковы возможные механизмы взаимодействия липосом с клетками?

5.Какие свойства липосом определяют возможности применения липосом в

лечебной практике?

6. Каким образом осуществляется доставка лекарственных веществ с помощью

липосом?

ЛИТЕРАТУРА

1. Бородин Е.А., Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран // Вестн. АМН СССР. - 1985.- № 8. -

С.84-90.

2.Бурханов С.А., Торчилин В.П. Влияние липидного состава липосом на их выведение из кровотока и накопление в печени мышей // Бюлл. Эксп. Биол. И мед. - 1987. -№ 3. - С. 299-301.

3.Владимирский В.А., Ладыгина Г.А., Хазина Г.И. Целесообразность использования липосомальных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов и изучение возможности их получения // Липосомы: их взаимодействие с клетками и тканями. - М., 1981. - С.114.

4.Голубчикова Н.А., Сидоров В.Н., Крайнес В.М., Шраер Т.И. Взаимодействие липосом различного состава с компонентами сыворотки крови // Вестн. АМН СССР, 1990. - С. 36-38.

5.Лишко В.К., Стефанов А.В. Коррекция нарушений метаболизма при гипоксии с помощью липосом // Всесоюзн. симп. по биохимии липидов. Тез. докл. - Алма-Ата,

1987, С. 10-11.

6.Липосомы в биологических системах // Под ред. Г.Грегориадис, А.Аллисон. - М., Медицина. - 1983. - 384 с.

7.Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками // М., Наука.

-1986. - 240 с.

8.Марголис Л.В. Механизмы взаимодействия липосом с клетками: перспективы и ограничения применения липосом в науке и практике // Биол. Мембраны. - 1987. - т. 4. - С. 453-467.

9.Торчилин В.П., Смирнов В.Н., Чазов Е.И. Проблемы и перспективы использования липосом для направленного транспорта лекарств // Вопросы мед. Химии. - 1982. - Т. 1 - С. 3-14.

10.Трубецкой В.С. Бердичесвский В.Р., Ефимов Е.Е. и др. Возможность унификации направленного транспорта лекарств на примере транспорта липосом к набору антигенов мишени // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1986. - № 9 - С. 305-307.

11.Чазов Е.И., Смирнов В.Н. Торчилин В.П. Направkенный транспорт лекарств: Проблемы и перспективы // Журн. Всесоюзн. о-ва Д.И.Менделеева. - 1987.

-Т. 32. -№ 5. - С. 485-487.

МАГНИТОУПРАВЛЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ