Министерство здравоохранения РФ

Сибирский государственный медицинский университет

Кафедра фармацевтической технологии

МИКРОКАПСУЛЫ

(Формы направленного транспорта лекарственных веществ)

Учебно-методическое пособие

для самоподготовки студентов

фармацевтического факультета

и слушателей ОПВП ВМедФ

Томск - 1997 г.

Учебно-методическое пособие составлено доцентами Дмитрук С.И., Чучалиным В.С.

под редакцией зав. кафедрой профессора Прищеп Т.П.

МИКРОКАПСУЛЫ

Микрокапсулы - мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала.

В настоящее время в виде микрокапсул выпускается целый ряд лекарственных средств: витамины, ферменты, антибиотики, сердечно-сосудистые, антиастматичес-кие, снотворные, мочегонные, противоспалительное, диагностические средства, некоторые растворители, вирусы, бактерии и др. Микрокапсулированные лекарственные вещества выпускаются в виде порошков, таблеток, брикетов, спансул, эмульсий, медул, ректальных капсул, суспензий, паст, мазей, пластырей и других лекарственных форм.

Размер заключенных в оболочку частиц микрокапсул может колебаться от 0,5 до 6500 мкм, при толщине оболочки от 0,1 до 200-400 мкм. Вес оболочки 1- 70% , Наиболее широкое применение в медицинской практике находят микрокапсулы размером 100-500 мкм.

Содержание действующих веществ в микрокапсулах обычно составляет от 15 до 99% их веса.

Форма микрокапсул, как правило, определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения микрокапсул: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шарообразную форму, твердые - овальную или неправильную геометрическую форму.

Толщина и механическая прочность оболочек, их проницаемость для лекарственного вещества и биожидкостей и другие свойства зависят от качества материала оболочки, от цели назначения капсулируемого вещества и технологического процесса получения микрокапсул.

В качестве материалов для оболочек микрокапсул используют свыше 50 пленкообразователей, относящихся к натуральным и синтетическим полимерам. Возможность выбора полимеров далеко не исчерпаны, поскольку их количество постоянно увеличивается.

Как правило, выбор пленкообразующего материала зависит от физико-химических свойств капсулируемого вещества. Пленкообразующий материал должен давать оболочку, хорошо прилипающую к капсулируемому веществу и обеспечивать такие свойства, как герметичность, эластичность, прочность и стабильность оболочки при хранении. Из наиболее часто исспользуемых пленкообразующих материалов можно

отметить следующие:

1. Водорастворимые соединения:

Желатин, гуммиарабик, крахмал, поливинилпирролидон,

карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза,

поливиниловый спирт, полиакриловая кислота.

2. Водонерастворимые соединения:

Каучук, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, полиэтилен,

полипропилен, полиметакрилат, полиамид, нитрат

целлюлозы, латексы, силиконы.

3. Воска и липиды:

Парафин, спермацет, пчелиный воск, стеариновая

кислота, пальмитиновая кислота, цетиловый спирт,

стеариловаый, лауриловый спирт и др.

4. Энтеросолюбильные соединения:

Шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.

Проницаемость оболочки можно регулировать как в процессе образования микрокапсул, так и после завершения процесса микрокапсулирования, Один из способов уменьшения проницаемости оболочки - получение многослойных покрытий и дополнительная их обработка, например, получение твердой полимерной оболочки из мономера (винилхлорид, акрилнитрил и др.).

Основные задачи микрокапсулирования в фармацевтической технологии

Традиционными и основными целями микрокапсулирования - нанесения защитных оболочек на лекарственные вещества - являются:

1)маскировка запаха и вкуса;

2)уменьшение летучести лекарственного препарата или его горючести и воспламеняемости;

3)изолирование реагирующих между собой лекарственных веществ;

4)предохранение лекарственных веществ от воздействия внешних факторов окружающей cреды (стабильное сохранение физических, химических и механических свойств лекарственных веществ).

Кроме этого, использование методов микрокапсулирования в фармацевтической технологии позволяет решить еще целый ряд интересных технологических и фармакотерапевтических проблем, связанных с усовершенствованием старых лекарственных форм и соданием новых.

Всвете новых задач биофармации микрокапсулирование позволяет:

1)упростить технологию и применение лекарственных веществ в виде жидкостей и газа, переводя их в сыпучие твердые массы, удобные для дозирования, расфасовки и переработки в готовые лекарственные формы - порошки, многослойные таблетки, суспензии, эмульсии, мази, пасты и др;

2)получать лекарственные препараты с направленной локализацией действия, например, микрокапсулы устойчивые в кислой среде желудка и разрушающиеся в щелочной среде кишечника;

3)обеспечивать выделение лекарственного вещества с регулируемой скоростью за счет определенной пористости оболочки с целью пролонгирования действия.

Вмедицинской практике чаще всего применяют микрокапсулы, оболочки которых практически непроницаемы для капсулируемого вещества и его растворителей, но разрушающиеся или растворяющиеся в пищеварительном тракте при определенных условиях. Материалом для такого рода оболочек могут служить различные виды желатина, гуммиарабика, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и другие водорастворимые полимеры. Оболочки типа желатиновых разрушаются под влиянием ферментов или растворителей. К этой же группе оболочек следует отнести соединения, содержащие в своей молекуле заместители основного характера, например, аминогруппы. К таким соединениям относятся: п-аминобензоаты ацетилцеллюлозы, диэтил- и бензиламинометилцеллюлозы, алкиламино-этилпроизводные полистирола, сополимеры диэтиламиножтилметакрилата со стиролом и др. Оболочки микрокапсул из этих соединений нерастворимы в воде, но хорошо растворяются под воздействием желудочного сока.

Разработанные методы микрокапсулирования можно разделить на три основные группы:

I - физические;

П - физико-химические;

Ш - химические.

I . Физические методы

Суть физических методов микрокапсулирования заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственного вещества.

К физическим методам микрокапсулирования относятся методы напыления в псевдоожиженном слое, напыления в вакууме, электростатический метод, экструзионные методы, метод диспергирования, распыления, дражирования и др.

Физические методы выгодно отличаются от других методов микрокапсулирования тем, что в них капсулируемое вещество и раствор (или расплав) материала оболочки не контактируют до самого момента капсулирования. Благодаря этому, физические методы, по сравнению с другими методами, предъявляют менее жесткие требования к возможным комбинациям капсулируемого вещества и пленкообразующей среды.

Наиболее простым физическим методом микрокапсулирования является метод дражирования, при котором твердое лекарственное вещество в виде однородной фракции кристаллов загружается во вращающийся дражировальный котел и из форсунки покрывается раствором пленкообразователя . Образующиеся микро-капсулы высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина обо-лочки микрокапсул зависит от концентрации полимера, скорости пульверизации раствора пленкообразователя и температуры.

При получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой часто используют метод суспензирования ядер в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, стеариновая кислота, моноили дистеарат глицерина и т.д.) с последующим распылением полученного раствора или суспензии в распылительной сушилке с помощью распылительных устройств (форсунки, диски). При этом частицы капсулируемого вещества покрываются жидкими оболочками, которые затем затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения. Метод сушки при распылении является одном из первым методов микрокапсулирования.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственных веществ очень часто получают методом диспергирования жидкости, содержащей лекарственное вещество и вещество оболочки внесмешивающейся жидкости. Микрокапсулы подобного типа (с твердым ядром) называют

микродраже.

К физическим методам получения микрокапсул из жидкого капсулируемого вещества относится метод электростатического микрокапсулирования, разработан-ный в США.

Интересным физическим методом микрокапсулирования, который в фармацевтической практике имеет ограниченное применение, является метод вакуумного осаждения (гальванизация). При этом методе на твердые частицы капсулируемого вещества наносится оболочка из металлического алюминия, серебра, золота, магния, цинка, кадмия, хрома, никеля, олова и др.

Процесс микрокапсулирования заключается в превращении металла в пар в вакуумной камере с последующей его конденсацией на поверхности охлажденных твердых частиц капсулируемого вещества. Метод позволяет получать пористые металлические оболочки из термостабильных твердых веществ, выдерживающих высокую температуру технологического процесса и имеющие размеры от 10 мкм до 2,5 см.

При методе напыления в псевдоожиженном слое твердые частицы капсулируемого вещества (ядра) ожижают потоком воздуха или другого газа и напыляют на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью сопла, форсунки или вращающегося диска.

Затвердевание жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно.

Типичным примером применения метода напыления в псевдоожиженном слое в его классическом варианте является процесс микрокапсулирования аскорбиновой кислоты.

Метод напыления в псевдоожиженном слое особенно часто применяется для микрокапсулирования ферментов. Например, в способе, предложенным фирмой

“Pfizer Inc”, частицы ферментов заключаются в оболочки из полиэтиленгликоля напылением раствора последнего в четыреххлористом углероде на псевдоожиженный порошок фермента.

Метод микрокапсулирования с помощью центрифуги был разработан в США. Прищеп получения микрокапсул основан на том, что под воздействием центробежной силы частицы капсулируемого вещества (твердые и жидкие) проходят через пленку раствора пленкообразователя и покрываются ей.

Центробежные аппараты для микрокапсулирования делятся на два типа – с дисковой и сопловой подачей капсулируемого вещества.

П. Физикохимические методы

Физико-химические методы микрокапсулирования основаны на разделении фаз и отличаются простотой аппаратурного оформления, высокой производительностью, возможностью заключать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии (твердое вещество, жидкость, газ), позволяют получать микрокапсулы различных размеров и с заданными свойствами, а также использовать исключительно широкий ассортимент пленкообразователей и получать пленки с различными физико-химическими свойствами (разной толщины, пористости, эластичности, растворимости и др.).

При получении микрокапсул этими методами лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразующего вещества. При изменеии какого-либо параметра такой дисперсной системы (температура, состав, рH, введение химических добавок и др. ) добиваются образования мельчайших капелек - коацерватов вокруг частиц диспергируемого вещества в виде “ожерелья”, затем коацерваты сливаются и образуют тонкую оболочку микрокапсулы (из материала пленкообразователя). Оболочки в последующем подвергают затвердеванию для повышения механической прочности микрокапсул и отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.

Повышение механической прочности оболочек осуществляют различными способами: охлаждением, испарением растворителя, экстракцией и др.

Физико-химические методы микрокапсулирования, основанные на разделении фаз, можно подразделить на следующие группы:

1)выделение новой фазы;

2)испарение легколетучего растворителя в жидкой среде;

3)затвердевание при охлаждении в жидкой среде ;

4)отверждение при распылении.

1.Выделение новой фазы из раствора пленкообразующего вещества можно осуществлять в водной среде и в среде органического растворителя. В основе водно-фазового разделения лежит явление коацервации - разделение двух жидких фаз в растворах полимеров.

Рядом исследователей было замечено, что в определенных условиях однородные прозрачные растворы липидов, белков, нуклеиновых кислот, углеводов и других соединений могут расслаиваться на две жидкие фазы - фазу обедненную и обогащенную этими веществами. Отделение более концентрированной фазы может происходить в виде слоя и в форме капель. Процесс фазового расслоения получил название коацервация, а вся система - коацерват (от латинского coacervare – сгребать в кучу).

Схема этого процесса представлена на рисунке. Слой, обогащенный коллоидом, обозначается как коацерватный слой, капельки - коацерватами, а окружающая их дисперсионная Среда - равновесной жидкостью с обедненным содержанием коллоида.

Коацерваты могут быть получены из растворов и из осадков органических соединений.

Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием моле-кул в меньшем объеме, потерей ими воды , т.е. происходит снижение их гидратации и растворимости. При дальнейшем обезвоживании коацерваты переходят в осадок.

В случае образования коацерватов из осадков происходит разжижение последних, при этом они набухают и появляются капли.

В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами коацерваты делятся на простые и сложные (простая и сложная коацервация). Простые коацерваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. В простых коацерватах объединяются молекулы одного и того же химического соединения. Наиболее подробно изучены простые коацерваты из водных растворов желатина. При добавлении, например, к 3% раствору желатина при 500 С сульфата натрия или хлорида натрия, которые отнимают воду от молекул желатина, раствор разделяется на два слоя - 2,02 % желатина будет находиться в коацерватном слое и 0,98 % - в равновесной жидкости.

При простой коацервации в качестве материала для пленкообразования исполь-уют желатин кислотной или щелочной обработки, фибриноген, Образование микро-капсул происходит за счет концентрирования материала оболочки, вызывамого дегидратацией гидрофильного пленкообразующего материала вокруг частиц или мелких частиц твердого вещества, диспергированного в растворе пленкобразова-теля.

Обращование двух жидких фаз - фазы с низким содержанием полимера {2} и фазы с высоким содержанием

Образование защитных оболочек вокруг капсулируемого вещества

IV

Готовые микрокапсулы - капли масла размером 2-5 мкм покрыты желатиновой оболочкой

Метод простой коацервации используется при получении микрокапсул не только из жидких лекарственных веществ (масел), но и для капсулирования твердых водо-нерастворимых лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антибиотики).

Известно, что при микрокапсулировании люминала простой коацервацией в желатин разделения фаз добивались добавлением раствора сульфата натрия или изопропилового спирта, сульфадиазина - добавлением раствора сульфата натрия.

С целью получения желатиновых микрокапсул, легко растворимых в воде, их подвергают обработке энзимами, например, пепсином или трипсином (время об-работки до 1,5 часов). Полученные после такой обработки микрокапсулы раство-ряются в воде при температуре 25-28 нрадусов в течение 5-10 минут.

В н а с т о я щ е е в р е м я у с п е ш н о п р и м е н я е т с я с п о с о б о б р а з о в а н и я с л о ж н ы х к о а ц е р в а т о в . Сложная коацервация сопровождается взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полмеров и, обычно вызывается изменением концентрации раствора полимера или изменением рН. Сложные коацерваты могут быть одно- , двухили трех-комплексные.