Фарм химия / Учебные пособия, фармакопеи / Метод.фар.хим.чистота

74

Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС

Приложение 2

ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ

АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА (ФС 42-0218-07)

(5R)-5-[(1S)-1,2-Дигидроксиэтил]-2,3-дигидроксифуран-2(5H)он

Cодержит не менее 99,0 % C6H8O6.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы; на свету постепенно темнеет.

75

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра аскорбиновой кислоты. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 230 до 300 нм должен иметь максимум при 243 нм.

0,05 г субстанции растворяют в 2 мл воды и прибавляют 0,5 мл раствора серебра нитрата; выпадает темный осадок.

К 1 мл 5 % раствора субстанции прибавляют 2 мл 0,1 М раствора йода; реактив обесцвечивается.

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном BY7.

Удельное вращение. От +20,5 до +21,5 º (10 % раствор; определяют тотчас после приготовления испытуемого раствора).

рН. От 2,1 до 2,6 (5 % раствор).

Кислота щавелевая. Испытуемый раствор. 0,25 г субстанции растворяют в 5 мл воды, нейтрализуют по лакмусовой бумаге 10 % раствором натрия гидроксида, прибавляют 1 мл 12 % раствора уксусной кислоты и 0,5 мл 7,35 % раствора кальция хлорида.

Раствор сравнения. 0,070 г щавелевой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. К 5 мл полученного раствора прибавляют 1 мл раствора уксусной кислоты разведенной 12 % и 0,5 мл 7,35 % раствора кальция хлорида. Раствор готовят одновременно с испытуемым раствором.

Через 1 ч опалесценция испытуемого раствора не должна превышать опалесценцию раствора сравнения (не более 0,2 %).

Медь. Исходный стандартный раствор меди (10 мкг/мл). Около

0,393 г (точная навеска) меди сульфата (эквивалент около 0,1 г меди) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. Непосредственно перед использованием 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартные растворы. 2 мл, 4 мл и 6 мл исходного стандартного раствора меди помещают в мерные колбы вместимостью 100 мл, доводят объемы растворов 0,1 М раствором азотной кислоты до метки и перемешивают. Используют свежеприготовленные растворы.

Испытуемый раствор. Около 2,0 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 0,1 М растворе азотной кислоты, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

76

Измеряют поглощение стандартных растворов на атомно-абсорбционном спектрометре при длине волны 324,8 нм, используя в качестве источника излучения лампу с полым медным катодом и воздушно-ацетиленовое пламя. Базовую линию устанавливают по 0,1 М раствору азотной кислоты.

Строят калибровочный график зависимости величины поглощения от концентрации меди (мкг/мл).

В тех же условиях измеряют поглощение испытуемого раствора. Содержание меди в препарате в процентах (Х) вычисляют по формуле:

Содержание меди в препарате должно быть не более 0,0005 %.

Железо. Исходный стандартный раствор железа (20 мкг/мл). Около 0,863 г (точная навеска) квасцов железоаммониевых (эквивалент около 0,1 г железа) помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, растворяют в 50 мл 1 М раствора серной кислоты (если необходимо, при нагревании), доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Непосредственно перед использованием 10 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартные растворы. 1 мл, 2 мл и 3 мл исходного стандартного раствора железа помещают в мерные колбы вместимостью 100 мл, доводят объемы растворов 0,1 М раствором азотной кислоты до метки и перемешивают. Используют свежеприготовленные растворы.

Испытуемый раствор. Около 5,0 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 0,1 М растворе азотной кислоты, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Измеряют поглощение растворов сравнения на атомно-абсорбционном спектрометре при длине волны 248,3 нм, используя в качестве источника излучения лампу с полым железным катодом и воздушно-ацетиленовое пламя. Базовую линию устанавливают по 0,1 М раствору азотной кислоты.

Строят калибровочный график зависимости величины поглощения от концентрации железа (мкг/мл).

В тех же условиях измеряют поглощение испытуемого раствора. Содержание железа в препарате в процентах (Х) вычисляют по формуле:

C – концентрация железа в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику;

77

А – навеска субстанции в гаммах.

Содержание железа в препарате должно быть не более 0,0002 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 1,2 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 50 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 100 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,1 г (точная навеска)

субстанции растворяют в 20 мл воды, прибавляют 0,5 мл 1 % раствора калия йодида, 1 мл 2 % раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,0167 М раствором калия йодата до появления стойкого слабо-синего окрашивания (индикатор - 2 мл раствора крахмала).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,0167 М раствора калия йодата соответствует 8,806 мг C6C8O6. Хранение. В сухом защищенном от света месте, в хорошо

укупоренной неметаллической таре.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ФС 42-0220-07)

Кислота 2-ацетоксибензойная

Cодержит не менее 99,5 % С9Н8O4 в пересчете на сухое вещество. Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок,

без запаха или со слабым запахом.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96 %, растворим в хлороформе, в растворах щелочей едких и углекислых, мало растворим в воде.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос

78

поглощения должен соответствовать рисунку спектра ацетилсалициловой кислоты (Приложение 1).

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,007 % раствора субстанции в хлороформе в области от 260 до 350 нм должен иметь максимум при

278 нм.

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001 % раствора субстанции в 0,1 М растворе серной кислоты в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 228 нм и 276 нм и минимум 257 нм.

0,5 г субстанции кипятят в течение 3 мин с 5 мл раствора натрия гидроксида, охлаждают, нейтрализуют серной кислотой разведенной 16 %; образуется белый кристаллический осадок. К осадку прибавляют 0,1 мл раствора железа(III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание.

К 0,2 г субстанции прибавляют 0,5 мл серной кислоты концентрированной, перемешивают, прибавляют 0,1 мл воды; появляется запах уксусной кислоты. Прибавляют 0,1 мл формалина; появляется розовое окрашивание.

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл спирта 96 % должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В9.

Вещества, нерастворимые в растворе натрия карбоната. 0,5 г

субстанции растворяют в 10 мл теплого 10 % раствора натрия карбоната. Полученный раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Салициловая кислота свободная. Испытуемый раствор. Около 0,3 г

субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 10 мл спирта 96 %, прибавляют 1 мл 0,2 % раствора квасцов железоаммониевых, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 0,06 г (точная навеска) салициловой кислоты (стандарт ВP или аналогичного качества) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в спирте 96 %, доводят объем раствора спиртом 96 % до метки и перемешивают. К 1 мл полученного раствора прибавляют 39 мл спирта 96 %, 4 мл 0,2 % раствора железоаммониевых квасцов и количественно разбавляют водой до 100 мл.

Используют свежеприготовленные растворы.

Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 520 нм в кювете с толщиной слоя 50 мм.

Содержание салициловой кислоты свободной в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

А1 × а0 × 0,25

Содержание салициловой кислоты свободной должно быть не более 0,05 %.

Посторонние примеси. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения. 0,05 г салициловой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ) и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г салициловой кислоты

(стандарт ВP или аналогичного качества) растворяют в 10 мл ПФ. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 0,2 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Используют свежеприготовленные растворы.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение меду пиками ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты должно быть не менее 6.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания пика ацетилсалициловой кислоты.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %); суммарная площадь пиков примесей должна быть не более двух с половиной кратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %).

Хлориды. 1,5 г субстанции взбалтывают в течение 2 мин с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004 % в субстанции).

Сульфаты. 10 мл фильтрата, полученного в испытании на Хлориды, должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02 % в субстанции).

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 80 до 85 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

80

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г

субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители»

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,5 г субстанции (точная навеска) растворяют в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину и охлажденного до температуры 8-10 ºС спирта 96 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окрашивания (индикатор - 0,1 мл 1 % раствора фенолфталеина).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг С9Н8O4. Хранение. В сухом месте.

АЦИКЛОВИР (ФС 42-0221-07)

2-Амино-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % C8H11N5O3 в пересчете на безводное вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало

растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ацикловира.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании Прозрачность должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y7.

Посторонние примеси.

Метод ТСХ.

81

Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют диметилсульфоксидом до 10 мл.

Раствор сравнения. 0,01 г стандартного образца примеси А ацикловира (2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)метокси]этилацетат, стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют диметилсульфоксидом до 20 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют диметилсульфоксидом до 10 мл.

10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (0,5 мкг) раствора сравнения наносят на пластинку со слоем силикагеля F 254. Пластинку с нанесенными пробами сушат в токе теплого воздуха, помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный 25 % - метанол - метиленхлорид (1:10:40) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ свете при 254 нм.

Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на уровне пятна примеси А, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Метод ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). 6,0 г натрия фосфата однозамещенного и 1,0 г натрия декансульфоната растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора до 3,0 ± 0,1 ортофосфорной кислотой концентрированной, прибавляют 40 мл ацетонитрила и разбавляют водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 10 мл смеси уксусная кислота ледяная – вода (1:4) и разбавляют ПФ до 100 мл.

Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. 0,007 г (точная навеска) гуанина (2-амино-1,7- дигидро-6Н-пурин-6-он; стандарт ВР или аналогичного качества) помещают

вмерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора 0,1 М раствором натрия гидроксида до метки (раствор 1). 1 мл раствора 1 помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г стандартного образца примеси А ацикловира (2-[(2-амино-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9- ил)метокси]этилацетат; стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют

всмеси уксусная кислота ледяная – вода (1:4), прибавляют 4 мл испытуемого раствора и разбавляют смесью уксусная кислота ледяная – вода (1:4) до 10 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10 мл.

Хроматографические условия

хроматографической системы. Разрешение (R) между пиком ацикловира и пиком примеси А должно быть не менее 1,5. Число теоретических тарелок для пика примеси А должно быть не менее 1500.

Хроматографируют раствор сравнения А не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонения площади пика ацикловира не должно превышать 5 %.

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 7 раз превышать время удерживания основного пика.

Площадь пика гуанина на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,7 %); площадь пика любой другой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %); сумма площадей всех пиков посторонних неидентифицированных примесей должна быть не более двукратной площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1 %).

Сульфаты. 0,5 г субстанции взбалтывают с 10 мл воды и фильтруют. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02 % в субстанции).

Вода. Не более 6,0 %. Определение проводят методом К.Фишера из точной навески около 0,5 г субстанции.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,15 г субстанции (точная навеска) растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,52 мг

C8H11N5O3.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

83

БРОМГЕКСИНА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0223-07)

N-(2-Амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид

Br

N

• HCl

CH3

NH2

Br

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % C14H20Br2N2 . HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в

спирте 96 % и метиленхлориде.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца бромгексина гидрохлорида.

Если в спектрах обнаруживаются различия, субстанция и стандартный образец раздельно растворяют в метаноле, упаривают досуха и вновь снимают спектры полученных образцов.

0,025 г субстанции растворяют в смеси 0,6 мл серной кислоты разведенной 16 % и 50 мл воды, прибавляют 2 мл метиленхлорида, 5 мл раствора хлорамина 5 %, встряхивают и оставляют до разделения слоев; в нижнем слое появляется коричнево-желтое окрашивание.

0,001 г субстанции растворяют в 3 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты. Полученный раствор дает характерную реакцию на амины первичные ароматические.

0,02 г субстанции растворяют в 1 мл метанола, прибавляют 1 мл воды и перемешивают. Полученный раствор дает характерную реакцию на хлориды.

Прозрачность раствора. Раствор 0,3 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном Y6.

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Буферный раствор с рН 7,0. 0,5 мл фосфорной кислоты концентрированной растворяют в 950 мл воды, доводят рН раствора триэтиламином до значения 7,0, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают. Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 10 мл метанола. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу