Фарм химия / Учебные пособия, фармакопеи / Метод.фар.хим.чистота

104

эталонного раствора бром-иона Б и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Примечание: 1. Приготовление раствора фенолового красного. Раствор 1: 33 мг фенолового красного растворяют в 1,5 мл 2 М раствора натра едкого и разбавляют водой до 100 мл. Раствор 2: 25 мг аммония сульфата растворяют в 235 мл воды, добавляют 105 мл 2 М натра едкого и 135 мл 2 М кислоты уксусной.

Добавляют 25 мл раствора 1 к раствору 2. При необходимости доводят рН смеси до 4,7. 2. Приготовление эталонного раствора бром-иона. 0,298 г калия бромида растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствор водой до метки (раствор А). 1 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор Б), мл раствора Б содержит 0,002 мг (2 мкг) бром-иона.

Фосфаты. Не более 0,0025 %. 2 мл раствора, полученного при испытании на прозрачность раствора, доводят водой до 100 мл.

К 100 мл приготовленного раствора добавляют 4 мл раствора аммония молибдата, перемешивают, добавляют 0,1 мл раствора олова закисного хлорида. Одновременно готовят раствор сравнения, состоящий из 2 MJ эталонного раствора Б и 98 мл воды и такого же количества реактивов, какое прибавлено к испытуемому раствору.

Через 10 мин отбирают от испытуемого раствора и раствора сравнения по 20 мл. Окраска испытуемого раствора не должна быть интенсивнее окраски раствора сравнения.

Примечание. 1. Приготовление раствора аммония молибдата. 2,5 г аммония молибдата растворяют Е 20 мл воды, прибавляют 73 мл 50 % раствора кислоты серной и доводят водой до 100 мл. Хранить в полиэтиленовой посуде.

Приготовление раствора олова закисного хлорида.

40 г олова закисного хлорида растворить в 100 мл кислоты хлористоводородной концентрированной 1 мл полученного раствора смешивают с 10 мл 2 М раствора кислоты хлористоводородной.

Приготовление эталонного раствора фосфат-иона. 0,716 г калия фосфорнокислого однозамещенного, высушенного при температуре 100-105 ° С до постоянной массы, растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 10 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 1 л доводят объем раствора водой до метки (раствор Б). 1 мл раствора Б содержит 0,005 мг (5 мкг) фосфат-иона.

Потеря в массе при высушивании. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. Около 1 г препарата (точная навеска) сушат при ПО ° С до постоянной массы (ГФХ1, вып. 1, с. 176).

Мышьяк. Не более 0,00005 % в препарате. 1 г препарата должна выдерживать испытание на мышьяк (ГФ XI, вып. 1, с. 165).

Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным (ГФ XI, вып. 2 с. 183). Препарат разводят водой для инъекций до концентрации 90 мг натрия

105

хлорида в 10 мл. Тест-доза 10 мл приготовленного раствора на 1 кг массы животного.

Бактериальные эндотоксины.

Содержание бактериальных эндотоксинов в 1 г препарата не более 5 ЕЭ. Примечание: Тест «Пирогенность» или «Бактериальные эндотоксины» проводят для препарата, используемого для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. Испытания проводят в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 193 и Изменения № 3, категория 1.2.Б.

Количественное определение. Не менее 99,5 % и не более 100,5 % в

пересчете на сухое вещество.

Около 0,1 г препарата (точная навеска растворяют в 20 мл воды и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 5 % раствора калия хромата). 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 0,005844 г NaCl.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Упаковка. По 1, 2, 5, 10, 20, 40 кг в пакеты из пленки полиэтиленовой нестабилизированной по ГОСТ 10354-82, снабженные этикетками из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87.

Вторичная и транспортная тара в соответствии с РД 9301-006-05749470-93. Маркировка. На этикетке указывают предприятие-изготовитель адрес,

тел./факс, E-mail, название препарата, субстанция, количество, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, назначение. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

Транспортирование. В соответствии с РД 9301-006-05749470-93. Хранение. В хорошо укупоренной таре, в сухом месте.

Срок годности. 5 лет.

Для приготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм.

Примечание. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи XI издания, вып. 2.

НАПРОКСЕН (ФС 42-0259-07)

(S)-2-(6-Метокси-2-нафтил)пропионовая кислота

106

Cодержит не менее 98,5 % C14H14O3 в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте

96 % и метаноле, мало растворим в эфире.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца напроксена.

0,01 г субстанции растворяют в метаноле и разбавляют метанолом до 100 мл. 10 мл полученного раствора разбавляют метанолом до 25 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 262 нм, 271 нм, 316 нм и 331 нм.

Температура плавления. От 154 до 158 ºС.

Удельное вращение. От + 63 до + 68,5 º в пересчете на сухое вещество (2 % раствор субстанции в хлороформе).

Прозрачность раствора. Раствор 1,25 г субстанции в 25 мл метанола должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном 1.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном ВY7.

Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ. Испытуемый раствор. 0,25 г субстанции растворяют в метаноле и

разбавляют метанолом до 5 мл.

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора разбавляют метанолом до 100 мл.

Раствор для опрыскивания. 0,02 г диметиламинобензальдегида растворяют в 20 мл спирта 96 % и прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты концентрированной.

На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (500 мкг) испытуемого раствора, 10 мкл (2,5 мкг) и 5 мкл (1,25 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью уксусная кислота ледяная – тетрагидрофуран – толуол (1:3:30) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ свете при 254 нм.

Любое пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %). Суммарное содержание примесей должно быть не более 1 %.

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (1,25 мкг) четко видно пятно.

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска)

субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна

107

выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,2 г (точная навеска)

субстанции растворяют в смеси 25 мл воды и 75 мл метанола и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида, используя 1 мл 1 % раствора фенолфталеина в качестве индикатора.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 23,03 мг

C14H14O3.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

НОВОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0265-07)

[2-(Диэтиламино)этил]-4-аминобензоата гидрохлорид

Cодержит не менее 99,5 % и не более 101,0 % C13H20N2O2·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте

96 %, мало растворим в хлороформе.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра новокаина гидрохлорида.

0,05 г субстанции растворяют в 2 мл воды. Раствор дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжевокрасного окрашивания, переходящего в вишнево-красное.

0,05 г субстанции растворяют в 2 мл воды, прибавляют 0,15 мл серной кислоты разведенной 16 % и 1 мл 0,1 М раствора калия перманганата; фиолетовое окрашивание сразу исчезает.

Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления. От 154 до 158 ºС.

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

108

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В9.

рН. От 6,0 до 7,5 (1 % раствор).

Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ. Испытуемый раствор. 0,2 г субстанции растворяют в 0,6 мл воды и разбавляют спиртом 96 % до 10 мл.

Раствор сравнения. 0,01 г 4-аминобензойной кислоты и 0,01 г анестезина растворяют в 100 мл спирта 96 %. 1 мл полученного раствора разбавляют спиртом 96 % до 10 мл.

На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 20 мкл (400 мкг) испытуемого раствора и 20 мкл (0,2 мкг 4-аминобензойзойной кислоты и 0,2 мкг анестезина) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью бензол - ацетон (4:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ свете при 254 нм.

Пятна посторонних примесей на хроматограмме испытуемого раствора, находящиеся на уровне пятен 4-аминобензойной кислоты и анестезина, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должны превышать соответствующие пятна на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 % каждой примеси).

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска)

субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,14 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 100 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 400 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления стерильных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска)

субстанции растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 %. Полученный раствор титруют нитритометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 27,28 мг C13H20N2O2·HCl. Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

109

ПРОПРАНОЛОЛА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0273-07)

(RS)-1-(Изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)пропан-2-ола гидрохлорид

пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок. Растворимость. Растворим в воде и спирте 96 %.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца пропранолола гидрохлорида.

Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления. От 163 до 166 ºС (метод 1а).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном Y6.

Кислотность или щелочность. 0,2 г субстанции растворяют в 20 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 0,2 мл раствора метилового красного и 0,2 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты; раствор становится красным. Прибавляют 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида; раствор становится желтым.

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Подвижная фаза (ПФ). 1,6 г натрия лаурилсульфата и 0,31 г

тетрабутиламмония дигидрофосфата растворяют в смеси 450 мл воды, 550 мл ацетонитрила и 1 мл серной кислоты концентрированной и доводят рН раствора раствором натра едкого до 3,3.

Испытуемый раствор. 0,02 г субстанции растворяют в 10 мл ПФ. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную

колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г стандартной смеси пропранолола гидрохлорида и примесей (Propranolol hydrochloride for performance test CRS, стандарт ВР) растворяют в 10 мл ПФ.

Хроматографические условия

111

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % C10H12N4O5 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Умеренно (медленно) растворим в воде, очень мало

растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с

калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру ГСО рибоксина.

Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора (раздел «Количественное определение») должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора.

0,1 г субстанции растворяют в 20 мл воды. К 2 мл полученного раствора прибавляют 5 мл 0,1 % раствора железа(III) хлорида в хлористоводородной кислоте концентрированной и 5 мл 10 % раствора орцина в спирте 96 %. Смесь выдерживают в течение 20 мин в кипящей водяной бане; появляется зеленое окрашивание.

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном B9.

Удельное вращение. От –47 до –54 º в пересчете на сухое вещество (1 % раствор субстанции).

рН. От 4,8до 5,8 (1 % раствор).

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе «Количественное определение».

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 50 мл ПФ. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную

колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2 раза превышать время удерживания основного пика. Примеси гуанозина и гипоксантина на хроматограмме испытуемого раствора идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности системы.

Сумма площадей пиков гуанозина и гипоксантина на хроматограмме испытуемого раствора не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,5 %), сумма площадей пиков неидентифицированных примесей должна быть не более половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более

0,5 %).

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска)

субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %.

112

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Железо. Сульфатная зола из 2 г субстанции должна выдерживать испытание на железо (не более 0,0015 % в субстанции).

Медь. 1,5 г субстанции прокаливают в фарфоровом тигле, остаток растворяют в 5 мл азотной кислоты, разбавляют водой до 15 мл и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 5 мл 10 % раствора аммиака и фильтруют; фильтрат не должен окрашиваться в голубой цвет.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,29 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 20 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 60 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Фосфатный буферный раствор с рН 5,5-5,6. 2,72 г калия фосфата однозамещенного растворяют в 700 мл воды, доводят рН раствора раствором калия гидроксида до 5,5-5,6, доводят объем раствора водой до 1000 мл, перемешивают, фильтруют и дегазируют.

Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ), доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 0,05 г (точная навеска) ГСО рибоксина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в ПФ, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,002 г гипоксантина и

0,002 г гуанозина растворяют в 10 мл стандартного раствора. Хроматографические условия

113

Разрешение (R) между соседними пиками должно быть не менее 1,25; эффективность колонки (N), рассчитанная для пика рибоксина, должна быть не менее 3400 теоретических тарелок; хвостовой фактор (Т) пика рибоксина должен быть не более 1,1.

Шесть раз хроматографируют стандартный раствор. Относительное стандартное отклонение для площади пика рибоксина должно быть не более

2 %.

Хроматографируют испытуемый и стандартный растворы. Содержание C10H12N4O5 в субстанции в пересчете на сухое вещество в

процентах (Х) рассчитывают по формуле:

Хранение. В сухом, защищенном от света месте.

СУЛЬФАДИМЕТОКСИН (ФС 42-0278-07)

4-Амино-N-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Cодержит не менее 99,0 % C12H14N4O4S в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Практически нерастворим в воде, очень мало

растворим в хлороформе, мало растворим в спирте 95 %, растворим в хлористоводородной кислоте разведенной 8,3 %, легко растворим в растворах едких щелочей.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца сульфадиметоксина.