Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3464_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

13.10.2026

Размер:

663 Кб

Скачать

☆

Оригинальная статья

Инфекционные болезни, 2023, т. 21, №4, с. 12–20

Infectious Diseases, 2023, volume 21, No 4, p. 12–20

DOI: 10.20953/1729-9225-2023-4-12-20

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

Высокие уровни цитокинов IL-17А, IL-18,

VEGF-А в периоде реконвалесценции

COVID-19 – биомаркеры незавершенности

иммунного воспалительного процесса,

сигнализирующие об опасности развития

постковидного синдрома

В.Н.Городин

, И.В.Нестерова

1,2

, В.А.Матушкина

, Г.А.Чудилова

В.Н.Чапурина

, Л.В.Ломтатидзе

, А.И.Меняйло

, М.Г.Атажахова

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Российская Федерация;

Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация

Развитие постковидного синдрома является серьезным последствием перенесенного COVID-19. Связь клинических

проявлений COVID-19 с профилем цитокинов остается до сих пор недостаточно исследованной.

Цель. Уточнить биомаркеры незавершенности иммунного гипервоспалительного процесса в периоде реконвалесцен-

ции пациентов с COVID-19 с целью прогнозирования угрозы возникновения постковидного синдрома на базе исследо-

вания динамики изменений уровней сывороточных цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17А, IL-18, VEGF-А

и интерферонов IFN-α, IFN-γ.

Пациенты и методы. В динамике исследованы цитокины IL-1β, -4, -6, -8, -10, -17А, -18, TNF-α,VEGF-А, IFN-α, IFN-γ

(иммуноферментный анализ) у пациентов с COVID-19 среднетяжелой формы (n = 45, 61 (57; 71) год) в острый период

(группа исследования (ГИ) 1а), на фоне противовирусной терапии (ГИ1б) и при выписке из стационара (ГИ1в). Группа

сравнения (ГС) – 50 условно-здоровых лиц.

Результаты. Установлено, что в ГИ1в отмечается нормализация уровней IL-1β, TNF-α, IL-8, в 35% случаев – IL-6, при

этом уровень цитокинов IL-18, IL-17A, VEGF-А сохраняется на значениях, определяемых при остром течении COVID-19

(р > 0,05).

Заключение. Повышенные уровни IL-17А, IL-18, VEGF-A в периоде реконвалесценции COVID-19 являются сигналами

опасности и прогностическими биомаркерами, свидетельствующими о сохраняющейся незавершенности иммунного

воспалительного процесса, что определяет необходимость мониторирования цитокинов в постковидном периоде и

требует создания таргетных иммунотерапевтических стратегий.

Ключевые слова: COVID-19, биомаркеры, постковидный синдром, среднетяжелая форма, цитокины

Для цитирования: Городин В.Н., Нестерова И.В., Матушкина В.А., Чудилова Г.А., Чапурина В.Н., Ломтатидзе Л.В., Меняйло А.И., Атажахова М.Г.

Высокие уровни цитокинов IL-17А, IL-18, VEGF-А в периоде реконвалесценции COVID-19 – биомаркеры незавершенности иммунного воспа ли-

тельного процесса, сигнализирующие об опасности развития постковидного синдрома. Инфекционные болезни. 2023; 21(4): 12–20.

DOI: 10.20953/1729-9225-2023-4-12-20

High levels of cytokines IL-17A, IL-18, VEGF-A

are biomarkers of the incompleteness of the immune

inflammatory process, signaling the danger of developing

postcovid syndrome in the period of COVID-19

reconvalescence

V.N.Gorodin

, I.V.Nesterova

1,2

, V.A.Matushkina

, G.A.Chudilova

V.N.Chapurina

, L.V.Lomtatidze

, A.I.Menyailo

, M.G.Atazhakhova

Для корреспонденции:

Чудилова Галина Анатольевна, доктор биологических наук, доцент,

заведующая отелом клинико-экспериментальной иммунологии

и молекулярной биологии Центральной научно-исследовательской

лаборатории, профессор кафедры клинической иммунологии,

аллергологии и лабораторной диагностики факультета повышения

квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

Кубанского государственного медицинского университета

Адрес: 350061, Краснодар, ул. Дмитрия Благоева, 14

ORCID: 0000-0001-8005-9325

Статья поступила 10.03.2023, принята к печати 25.12.2023

For correspondence:

Galina А. Chudilova, PhD, DSc in Biological Sciences, Associate Professor,

Head of the Department of Clinical and Experimental Immunology

and Molecular Biology of the Central Scientific Research Laboratory,

Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology

and Laboratory Diagnostics of the Faculty of Professional Development

and Professional Retraining of Specialists of the Kuban State

Medical University

Address: 14 Dmitry Blagoev str., Krasnodar, 350061, Russian Federation

ORCID: 0000-0001-8005-9325

The article was received 10.03.2023, accepted for publication 25.12.2023

Биомаркеры иммуновоспалительного процесса при COVID-19

Biomarkers of the immuno-inflammatory process in COVID-19

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

OVID-19 с конца декабря 2019 г. пронесся по боль-

шинству стран мира, демонстрируя разрушительную

силу и значительную продолжительность. По состоянию

на 21 февраля 2023 г. по данным Всемирной организации

здравоохранения (ВОЗ) в мире было зарегистрировано

757 264 511 подтвержденных случаев COVID-19, включая

6 850 594 случая смерти, из них на территории России заре-

гистрировано 22 189 988 случаев и 395 867 со смертельны-

ми исходами [1]. Многочисленными исследованиями уста-

новлено, что у пациентов с COVID-19 наблюдается наруше-

ние регуляции иммунного ответа, развитие вирусного гипер-

воспаления, в запуске которого ключевая роль принадлежит

гиперпродукции и дисбалансу цитокинов, что часто приво-

дит к усугублению тяжести течения COVID-19 [2]. Распо зна-

вание вирусов клетками через Toll- и RIG-I-подобные рецеп-

торы запускает сигнальный каскад, ведущий как к опосредо-

ванной IRF3 и IRF7 индукции интерферонов типа I и типа III

(IFN-I и IFN-III), так и к NF-κB-опосредованной индукции

про воспалительных цитокинов (интерлейкин-1 (IL-1), IL-6,

фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и т.д.). Профилирование

транскриптома различных типов клеток показало, что инфек-

ция SARS-CoV-2 блокирует сигналинг IFN-I или IFN-III и вызы-

вает ограниченный ответ ISG (стимулируемый интерфероном

ген), что в конечном итоге приводит к низкому уровню или

отсутствию продукции IFN-I или IFN-III. При этом одновремен-

но вирус способен индуцировать высокую экспрессию генов

хемокинов и провоспалительных цитокинов [3]. Паралич отве-

та IFN-I на SARS-CoV-2 рассматривают как иммунную сигна-

туру COVID-19, которая коррелирует с тяжестью заболева-

ния [4]. Таким образом, вирус SARS-CoV-2, подавляя ответы

IFN-I, с одной стороны, ускоряет репликацию вируса и вызы-

вает увеличение вирусной нагрузки, с другой – индуцирует

усиление цитокинового провоспалительного ответа, что ведет

к повреждению тканей и органов пациентов [5].

За короткое время с момента появления COVID-19 были

описаны аномально высокие уровни широкого спектра цито-

кинов и хемокинов: IL-6, -8, -1β, -2, -4, -10, -12, -17, -18,

TNF-α, макрофагального и гранулоцитарного колониестиму-

лирующих факторов (М-CSF, G-CSF), IFN-γ-индуцирован-

ного белка 10 (IP-10), макрофагального хемоаттрактантного

белка-1 (MCP-1) и макрофагальных воспалительных белков

(MIP), фактора роста гепатоцитов (HGF) и фактора роста

эндотелия сосудов (VEGF), характеризующих развитие

цито кинового шторма, который представляет собой слож-

ную сеть молекулярных событий, объединенных клиниче-

ским фенотипом системного воспаления и полиорганной

недостаточности [6–8].

Многочисленными авторами в разных исследованиях

с помощью различных методов была оценена молекулярная

сигнатура цитокинов в остром периоде COVID-19 при раз-

личных формах тяжести и течения заболевания. Эти иссле-

дования были направлены не только на поиск биомаркеров

тяжести воспалительного процесса, но и на уточнение про-

гностических маркеров [9–12].

Среди множества исследованных при COVID-19 цитоки-

нов были установлены наиболее диагностически значимые:

IFN-γ, IL-1β, -6, -12, -10, -17 и TNF-α, преимущественно на-

целенные на легочную ткань [10, 12]. Доказано, что высокая

экспрессия IL-6 у пациентов с COVID-19 может ускорять вос-

палительный процесс, способствуя цитокиновому шторму и

ухудшая прогноз заболевания [13]. Повышенный уровень

IL-6 также был отмечен как у одной трети пациентов с легки-

ми симптомами COVID-19, так и у трех четвертей пациентов

с тяжелыми симптомами болезни, что наряду с повышением

IL-10 может иметь прогностическое значение у пациентов

с COVID-19 [14].

Более поздние исследования показали, что тяжесть забо-

левания и риск осложнения течения заболевания связаны

с повышенными уровнями миелоидных хемоаттрактантов и

активацией нейтрофильных гранулоцитов (НГ), индукцией об-

разования НГ нейтрофильных экстрацеллюлярных сетей

(neutrophil extracellular trap, NET) [11, 14, 15]. Появились также

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russian Federation;

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Moscow, Russian Federation

The development of post-ovoid syndrome is the serious consequence of COVID-19. The link of the clinical manifestations

of COVID-19 with the cytokine profile remains insufficiently investigated until now.

Objective. To study the biomarkers of the incompleteness of the immune hyperinflammatory process in the period of recon va-

lescence of patients with COVID-19 in order to predict the threat of post-covid syndrome based on the study of the dynamics

of changes in serum cytokine levels IL-1β, TNF-α, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-18, VEGF-A and interferons IFN-α, IFN-γ.

Patients and methods. IL-1β -4, -6, -8, -10, -17A, -18 cytokines, TNF-α,VEGF-A, IFN-α, IFN-γ have been studied

in dynamics,(enzyme immunoassay) in patients with moderate COVID-19 (n = 45, 61 (57; 71) years) in the acute period (study

group (SG) 1a), against the background of antiviral therapy (GI1b) and upon discharge from the hospital (SG1b). Comparison

group (CG) – 50 conditionally healthy people.

Results. It was found that the levels of IL-1β, TNF-α, IL-8 were normalized in GI1b, in 35% of cases IL-6, while the level

of cytokines IL-18, IL-17A, VEGF-A remained at the values determined in the acute course of COVID-19 (p > 0.05).

Conclusion. Elevated levels of IL-17A, IL-18, VEGF-A in the period of COVID-19 reconvalescence could be prognostic

biomarkers indicating the continuing incompleteness of the immune inflammatory process, which determines the need for

cytokine monitoring in the post-ovoid period and requires the creation of targeted immunotherapy strategies.

Key words: COVID-19, biomarkers, post-COVID syndrome, moderate form, cytokines

For citation: Gorodin V.N., Nesterova I.V., Matushkina V.A., Chudilova G.A., Chapurina V.N., Lomtatidze L.V., Menyailo A.I., Atazhakhova M.G. High

levels of cytokines IL-17A, IL-18, VEGF-A are biomarkers of the incompleteness of the immune inflammatory process, signaling the danger of developing

postcovid syndrome in the period of COVID-19 reconvalescence. Infekc. bolezni (Infectious Diseases). 2023; 21(4): 12–20. (In Russian). DOI: 10.20953/

1729-9225-2023-4-12-20

В.Н.Городин и др. / Инфекционные болезни, 2023, т. 21, №4, с. 12–20

V.N.Gorodin et al. / Infectious Diseases, 2023, volume 21, No 4, p. 12–20

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

новые убедительные данные, свидетельствующие о вкладе в

воспаление других взаимосвязанных цитокинов, а следова-

тельно, идентификация молекулярного профиля в отношении

COVID-19 актуальна и нуждается в дальнейшем изучении.

Еще одним грозным осложнением COVID-19 является

развитие постковидного синдрома, характеризующегося по-

явлением новых симптомов после перенесенной острой ин-

фекции. Пациенты с постковидным синдромом продолжают

испытывать различные симптомы, которые не объясняются

другими причинами. Основные симптомы постковидного

синдрома, или длительного COVID-19, выявлены и оценены

во многих исследованиях [7, 16, 19]. Эти симптомы включа-

ют повышенную утомляемость, одышку, плохую переноси-

мость физической нагрузки, снижение работоспособности,

лихорадку, желудочно-кишечные расстройства, «мозговой

туман», нарушения сна, когнитивные расстройства, в т.ч.

нару шения памяти, панические атаки, психогенную депрес-

сию, что свидетельствует об имеющемся у пациента нейро-

иммуновоспалении. Симптомы постковидного синдрома могут

сохраняться в течение длительного времени (от нескольких

месяцев до нескольких лет) и у определенной группы паци-

ентов могут носить инвалидизирующий характер [20, 21, 22].

При этом остается недостаточно исследованной связь кли-

нических проявлений COVID-19 с иммуновоспалительным

профилем цитокинов.

Возможные различия диагностически и прогностически

значимых молекулярных профилей цитокинов, выявленные

в большом количестве исследований, могут быть обусловле-

ны разным временем сбора образцов во время инфекции

или даже различиями в иммуногенетическом фоне исследу-

емых лиц, в сопутствующих заболеваниях, которыми паци-

енты страдали до того, как заболели COVID-19. Все вышепе-

речисленное диктует необходимость проведения дальней-

ших исследований с целью уточнения вариантов динамики

провоспалительных цитокинов в остром периоде вирусной

инфекции, в периоде реконвалесценции, постковидном пе-

риоде и при постковидном синдроме, что с нашей точки

зрения является актуальной задачей.

Цель: уточнить биомаркеры незавершенности иммунного

гипервоспалительного процесса в периоде реконвалесцен-

ции пациентов с COVID-19 с целью прогнозирования угрозы

возникновения постковидного синдрома на базе исследова-

ния динамики изменений уровней сывороточных цитокинов

IL-1β, -4, -6, -8, -10, -17А, -18, TNF-α,VEGF-А и интерферонов

IFN-α, IFN-γ.

Пациенты и методы

Исследованы в динамике образцы сыворотки крови 45 па-

циентов, госпитализированных в ГБУЗ «Специали зиро ван-

ная клиническая инфекционная больница» Министерства

здравоохранения Краснодарского края с подтвержденным

положительным ПЦР-тестом на коронавирус SARS-CoV-2,

мазок (PCR, Coronavirus SARS-CoV-2, nasopharyngeal and

oropharyngeal smear). В группу исследования (ГИ) 1 были

включены пациенты со среднетяжелой формой COVID-19

в соответствии с клинико-лабораторными критериями тяже-

сти течения заболевания, изложенными в руководстве ВОЗ

(версия 12 (21.09.2021): температура тела >38°C, частота

дыхательных движений >22/мин, одышка при физической

нагрузке, SpO

<95%, С-реактивный белок >10 мг/л, объем

вирусного поражения по компьютерной томографии – 1–2.

Средний возраст пациентов составлял 61 (57; 71) год (58%

мужчины, 42% женщины). В анамнезе пациенты исследуе-

мой группы имели сопутствующие заболевания сердечно-

сосудистой системы в 66% случаев (гипертоническая бо-

лезнь I, II, III степени, ишемическая болезнь сердца, варикоз-

ная болезнь нижних конечностей, тромбофлебиты), диабет

2-го типа (20%) и ожирение (14%).

Количественную оценку уровней цитокинов IL-1β, -4, -6,

-8, -10, -17А, -18, TNF-α,VEGF-А, IFN-α, IFN-γ в сыворотке

крови проводили с использованием иммуноферментного

анализа (ИФА) (ASCENT, Финляндия) и наборов тест-систем

(Cloud-Clone Corp., США). Исследования цитокинов прово-

дили в первые сутки, при поступлении в стационар, в острый

период на 7–9-е сутки заболевания – ГИ1а; при улучшении

клинического состояния (снижение уровня лихорадки,

уменьшение одышки, повышение SpО

) на 14–18-е сутки

на фоне противовирусной терапии фавипиравиром (МP

от 21.09.2021) – ГИ1б; в периоде реконвалесценции – при

выписке из стационара – ГИ1в. Группа сравнения (ГС) была

сформирована ретроспективно на основе показателей

50 пациентов в возрасте 58 (57; 70) лет, обследованных

в доковидный период. Статистическую обработку проводи-

ли с использованием программы IBM SPSS Statistic 20. Про-

вер ку нормального распределения производили методом

Колмогорова–Смирнова. Результаты представляли в виде

медианы (Ме) и квартильного диапазона (Q

0,25

–Q

0,75

). Для

сравнения групп использованы непараметрические крите-

рии (U-критерий Манна–Уитни), полагали статистически

значимым различия показателей при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Выявлено, что у пациентов со среднетяжелой формой

COVID-19 (ГИ1а) в остром периоде в сравнении со значени-

ями ГС наблюдалось значительное увеличение концентра-

ции провоспалительных системных цитокинов, индуцирую-

щих острофазный ответ: IL-1β в 59 раз – до 5,9 (0,1; 6,5)

против 0,1 (0,01; 0,1) пг/мл (р < 0,05), TNF-α в 4 раза –

до 14,8 (12,8; 32,7) против 4,4 (2,6; 4,9) пг/мл (р < 0,05), IL-6

в 5 раз – до 64,8 (44,6; 105,2) против 12,3 (1,9; 13,1) пг/мл

(р < 0,05), повышение в 2 раза уровней цитокинов IL-8

(до 7,3 (6,9; 11,5) против 5,3 (3,5; 5,7) пг/мл, р < 0,05), IL-18

(до 672,5 (451,7; 740,1) против 322,5 (185,5; 388,7) пг/мл,

р < 0,05), IL-17A (31,2 (16,7; 58,3) против 13,6 (7,7; 21,8) пг/мл,

р < 0,05), VEGFА (1365,0 (1222,3; 1575,3) против 734,1 (700,0;

739,3) пг/мл, р < 0,05). Также показано увеличение в 2,5 раза

уровня противовоспалительного IL-10 (до 7,3 (3,3; 12,7) про-

тив 3,0 (2,5; 3,3) в ГС, р < 0,05), при этом показатели IL-4

не отличались от показателей ГС (р > 0,05). При оценке си-

стемы IFN выявлены лишь тенденции к повышению IFN-α и

IFN-γ к верхним значениям квартильного диапазона показа-

телей группы сравнения (р

> 0,05; р

> 0,05) (рис. 1).

В динамике наблюдения на фоне стандартной противо-

вирусной терапии (ГИ1б) отмечалось снижение уровней

Биомаркеры иммуновоспалительного процесса при COVID-19

Biomarkers of the immuno-inflammatory process in COVID-19

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

IL-1β (р < 0,05), TNF-α (р < 0,05), IL-17A (р > 0,05) до значений

ГС и тенденция к уменьшению концентрации в 1,4 раза IL-18

(р > 0,05) по сравнению с показателями, определяемыми

в острый период заболевания ГИ1а (р > 0,05) (таблица).

При этом уровни IL-8 и VEGF-А оставались повышенными

и определялись в концентрациях, регистрируемых в острый

период заболевания (р

1,2

> 0,05) (таблица). При анализе

дина мики изменения уровня IL-6 было выделено две под-

группы: ГИ1б (I) – 35% случаев (n = 11), в которой было

установлено снижение IL-6 в 3 раза по отношению к значени-

ям в ГИ1а до предела ГС (21,6 (3,6; 33,1) пг/мл) и ГИ1б (II) –

65% случаев (n = 34), в которой уровень IL-6, напротив, уве-

личивался до 222,7 (125,1; 338,3) пг/мл, что было в 3,4 раза

выше значений ГИ1а (р < 0,05) и в 18 раз выше показателей

ГС (таблица, рис. 2). Также было установлено повышение

IL-4 в 3,7 раза относительно показателей в ГИ1а (р < 0,05) и

в 3 раза относительно ГС (р < 0,05). Уровень IL-10 снижался

до показателей ГС (р > 0,05). На этом фоне показатели кон-

центраций IFN-α и IFN-γ не изменялись, оставаясь в преде-

лах значений ГС (р

> 0,05; р

> 0,05) (таблица).

При стабильно-удовлетворительном клиническом состоя-

нии пациентов, отрицательном ПЦР-тесте перед выпиской

из стационара в ГИ1в в сыворотке крови концентрации цито-

кинов IL-1β (р < 0,05), TNF-α (р < 0,05), IL-8 (р < 0,05) в 35%

случаев IL-6 – ГИ1в (I) (р < 0,05) регистрировались в преде-

лах значений ГС (таблица, рис. 2). Однако при этом выявле-

ны повышенные уровни IL-18 – 412,5 (394,7; 699,5) пг/мл,

IL-17A – 23,0 (8,5; 35,4) пг/мл, VEGF-А – 1296,0 (1152,3;

1461,3) пг/мл и в 65% случаев IL-6 – 65,6 (44,9; 117,0) пг/мл,

концентрация которых сохранялась на уровне показателей,

определяемых в период острого течения COVID-19 (р > 0,05)

(таблица, рис. 2).

Также было установлено дальнейшее повышение уровня

IL-4 в 5,6 раза (р < 0,05) в сравнении с показателями ГИ1б и

в 17,8 раз (р < 0,05) – со значениями ГС. Концентрация IL-10

не отличалась от показателей ГС (таблица, рис. 3, b). Важно

отметить, что анализ интерферонового статуса не выявил

0 100 200

300 400 500 600 700

ГИ1а / GI1a

VEGF-A

IL-10

IL-17A

IL-18

IFN-

IL-6

IL-8

IL-1

TNF-

IL-4

IFN-

ГС / CG

Рис. 1. Цитокиновый профиль пациентов со среднетяжелой

формой COVID-19 в острый период заболевания. *

отличия пока-

зателей пациентов c COVID-19 (ГИ1а) от показателей ГС, принятых

за 100%, p < 0,05 (критерий Манна–Уитни).

Fig. 1. Cytokine profile of patients with moderate COVID-19 during

the acute period of the disease. *

differences in the indicators of

patients with COVID-19 in the study group 1a (GI1a) from the indicators

of the comparison group (CG) taken as 100%, p < 0.05 (Mann–Whitney

criterion).

Таблица. Цитокиновый профиль при среднетяжелой форме течения COVID-19

Table. Cytokine profile in moderate COVID-19

Показатель /

Index

Me (Q

; Q

)

Группы со среднетяжелым течением заболевания / Groups with a moderate course of the disease (n = 45) Группа сравнения /

Comparison group

(n = 50)

ГИ1a / GI1a ГИ1б / GI1b ГИ1в / GI1v

IL-1β, пг/мл / pg/ml 5,9* (0,1; 6,5) 0,1 (0,1; 0,7) 0,1 (0,1; 0,48) 0,1 (0,01; 0,1)

TNF-α, пг/мл / pg/ml 14,8* (12,8; 32,7) 0,1 (0,01; 4,8) 0,1 (0,01; 3,7) 4,43 (2,6; 4,9)

IL-6, пг/мл / pg/ml 64,8* (44,6; 105,2)

I (n = 11) 21,6^ (3,6; 33,1) I (n = 11) 17,6 (4,6; 24,0)

12,3 (1,9; 13,1)

II (n = 34) 222,7*^ (125,1; 338,3) II (n = 34) 65,6*# (44,9;117,0)

IL-8, пг/мл / pg/ml 7,3* (6,9; 11,5) 8,3* (6,8; 17,0) 6,3 (4,1; 19,2) 5,3 (3,5; 5,7)

IL-18, пг/мл / pg/ml 714,71* (456,7; 918,7) 519,25* (396,6; 907,2) 412,51* (394,7; 699,5) 322,51 (185,5; 381,7)

IL-17А, пг/мл / pg/ml 31,2* (26,7; 58,3) 12,0^ (4,7; 14,9) 23,0*# (22,5; 35,4) 13,6 (7,7; 21,8)

VEGF-А, пг/мл / pg/ml 1365,0* (1222,3; 1575,3) 1318,0* (1144,0; 1621,0) 1296,0* (1152,3; 1461,3) 734,1 (700,0; 39,3)

IL-10, пг/мл / pg/ml 7,3* (3,3; 12,7) 3,7 (2,4; 7,0) 3,8 (2,1; 10,3) 3,0 (2,5; 3,3)

IL-4, пг/мл / pg/ml 2,2 (1,9; 2,9) 8,3*^ (3,8;17,0) 48,1*# (31,3; 99,4) 2,7 (2,2; 2,9)

IFN-α, пг/мл / pg/ml 26,8 (24,2; 33,1) 22,9 (3,2; 24,3) 15,2 (3,9; 23,5) 17,4 (16,2; 25,7)

IFN-γ, пг/мл / pg/ml 9,1 (8,0; 10,2) 7,5 (5,9; 10,2) 7,4 (4,0; 11,4) 5,7 (5,3; 13,9)

отличия показателей пациентов c COVID-19 от показателей ГС;

отличия показателей ГИ1а от показателей ГИ1б;

отличия показателей ГИ1б от показателей ГИ1в, p < 0,05.

differences in the indicators of patients with COVID-19 from the indicators of the comparison group (CG);

differences in indicators of study group 1a (GI1a) from those of study group 1b (GI1b);

differences in indicators of study group 1b (GI1b) from those of study group 1c (GI1v), p < 0.05.

В.Н.Городин и др. / Инфекционные болезни, 2023, т. 21, №4, с. 12–20

V.N.Gorodin et al. / Infectious Diseases, 2023, volume 21, No 4, p. 12–20

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

динамики изменений продукции как IFN-α, так и IFN-γ, по-

казатели которых не отличались от показателей ГИ1а, ГИ1б

и ГС (р

1–3

> 0,05) (таблица, рис. 3, a).

Цитокины играют ключевую роль в координации функци-

онирования эффекторных клеток иммунной системы, по-

скольку генерируемые ими регуляторные сигналы направля-

ют, усиливают или разрешают иммунный ответ, необходи-

мый для контроля различных инфекционных процессов.

Цитокины имеют короткий период полураспада, что ограни-

чивает их действие за пределами локальных участков вос-

паления, при этом значительное повышение уровней цито-

кинов может оказывать системное воздействие и, активируя

различные клетки иммунной системы, наносить вред жиз-

ненно важным тканям и органам.

Исследование цитокинов в динамике течения среднетя-

желой формы коронавирусного заболевания и особенно

в период реконвалесценции позволило выявить характер-

ные особенности изменения их профиля в различные пери-

оды болезни.

Так, анализ состояния системы интерферонов не выявил

динамики их изменений, восстановления продукции IFN-α и

IFN-γ в периоде реконвалесценции не произошло. Незна

чительно повышенные уровни IFN-α (р > 0,05) и IFN-γ

(р > 0,05), выявленные у пациентов в острый период

COVID

-19, достоверно не отличались от показателей ГС и

не менялись на фоне противовирусной терапии как в остром

периоде, так и при выздоровлении (р > 0,05). Полученные

нами результаты совпадают с данными научных публикаций,

демонстрирующих различную степень недостаточности

систе

мы интерферонов как I, так и II типов при COVID-19

острой стадии и в постковидном периоде [23, 24]. В то же

время в некоторых исследованиях показано, что SARS

-CoV-2

вызывал повышение уровня IFN-γ в остром периоде и мог

1600

1400

1200

1000

800

600

400

300

250

200

150

100

-50

пг/мл / pg/ml

1365,0*

714,7*

734,1

322,5

13,6

5,3

7,3*

31,2*

64,8*

8,3* 6,3

17,6

23,0*#

65,6*#

222,7*^

12,3

519,2*

412,5*

1318,0*

1296,0*

ГС / CG ГИ1а / GI1a ГИ1б / GI1b ГИ1в / GI1v

VEGF-A

IL-18

IL-6 (I)

IL-6 (II)

IL-8

IL-17A

Рис. 2. Динамика изменения провоспалительных цитокинов

у пациентов со среднетяжелой формой течения COVID-19.

отличия показателей пациентов c COVID-19 от показателей ГС;

отличия показателей ГИ1а от показателей ГИ1б; #

отличия показа-

телей ГИ1б от показателей ГИ1в, p < 0,05.

Fig. 2. Dynamics of changes in pro-inflammatory cytokines in

patients with moderate COVID-19. *

differences in the indicators of

patients with COVID-19 from the indicators of the comparison group

(CG); ^

differences in the indicators of study group 1a (GI1a) from those

of study group 1b (GI1b); #

differences in indicators of study group 1b

(GI1b) from those of study group 1c (GI1v), p < 0.05.

пг/мл / pg/ml

-10

-20

пг/мл / pg/ml

ГС / CG ГИ1а / GI1a ГИ1б / GI1b ГИ1в / GI1v ГС / CG ГИ1а / GI1a ГИ1б / GI1b ГИ1в / GI1v

48,1*#

8,3*^

3,7

2,2

2,7

3,0 3,8

7,3^

7,4

7,5

9,1

5,7

17,4

26,6

22,9

15,2

IFN-

IL-10

IL-4

a b

Рис. 3. Динамика изменения системы интерферонов (a) и противовоспалительных цитокинов (b) у пациентов со среднетяжелой

формой течения COVID-19. *

отличия показателей пациентов c COVID-19 от показателей ГС; ^

отличия показателей ГИ1а от показателей

ГИ1б; #

отличия показателей ГИ1б от показателей ГИ1в, p < 0,05.

Fig. 3. Dynamics of changes in the system of interferons (a) and anti-inflammatory cytokines (b) in patients with moderate COVID-19.

differences in the indicators of patients with COVID-19 from the indicators of the comparison group (CG); ^

differences in indicators of study

group 1a (GI1a) from those of study group 1b (GI1b); #

differences in indicators of study group 1b (GI1b) from those of study group 1c (GI1v), p < 0.05.

Рекомендовано к изучению редакторами сайта МедУнивер - https://meduniver.com/

Биомаркеры иммуновоспалительного процесса при COVID-19

Biomarkers of the immuno-inflammatory process in COVID-19

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

индуцировать явные, но отсроченные ответы, опосредуемые

IFN-I [25].

Кроме того, установлено, что если в острый период за-

болевания определялось повышение уровней TNF-α, IL-1β,

IL-10, то на фоне проведения стандартной противовирусной

терапии имело место их снижение до уровня ГС, а в период

реконвалесценции уровни этих цитокинов не отличались от

показателей ГС (р

1,2,3

> 0,05). В то же время повышенные

концентрации IL-8, наблюдаемые в остром периоде болезни,

сохранялись и на фоне лечения (р > 0,05), однако достигали

уровня таковых в ГС (р > 0,05) в период реконвалесценции.

Разными авторами отмечалось повышение уровней сыво-

роточного IL-4 в остром периоде у пациентов с COVID-19, что

было расценено как часть цитокинового шторма, связанного

с тяжелыми респираторными симптомами [26, 27]. Нами

процессе проведения динамического исследования было

выявлено, что уровень IL-4, концентрации которого не пре

вышали значений ГС в остром периоде COVID-19 (ГИ1а)

(р > 0,05), значимо повышался в 4 раза (ГИ1б) (p < 0,05)

на

фоне противовирусной терапии и в 24 раза – в периоде

реконвалесценции (ГИ1в) (p < 0,05). Так как IL-4 участвует

Th2-иммунном ответе, индуцируя активацию, пролифе рацию

и дифференцировку В-лимфоцитов, что в конечном итоге

приво

дит к стимуляции продукции иммуноглобулина Е [7, 26],

повы

шенные уровни IL-4 могут быть причиной мани фестации

аллергических реакций в постковидном период

е.

Известно, что IL-6 представляет собой сложный плей-

отропный цитокин, действующий как на иммунные, так и

на

неиммунные клетки многих органов и систем. Повышенные

уровни IL-6 у пациентов с COVID-19 способны ускорять и утя-

желять воспалительный процесс, инициируя цитоки

новый

шторм и, тем самым, ухудшая прогноз и исходы болез ни [28].

В нашем исследовании показано, что у пациентов

со

среднетяжелой формой COVID-19 в острый период на-

блюдалось повышение концентрации IL-6 в 100% случаев.

При этом на фоне проведения противовирусной терапии

только в 35% случаев уровень IL-6 снижался до показателей

ГС (р > 0,05) и оставался на таком же уровне и в период

реконвалесценции (р > 0,05). В то же время у 65% паци

ентов уровень сывороточного IL-6, напротив, возрастал

3 раза (p < 0,05), а в периоде реконвалесценции снижал-

ся

лишь до показателей острого периода (р > 0,05). Из лите-

ратурных источников известно, что повышенные уровни

IL-6

наблюдались у возрастных пациентов, которые до

COVID-19 страдали различными хроническими инфекцион-

но-воспалительными заболеваниями или коморбидными

болезнями, такими как гипертония, диабет и ожирение [29].

Следует отметить, что сывороточный IL-6 представляет

собой основной стимулятор острофазных реакций, сопрово-

ждающихся повышенной вязкостью крови и увеличением

числа и активности тромбоцитов, депонированием фибри-

ногена в сосудистой стенке, что повышает риск развития

сосудистой дисфункции и ишемической болезни серд-

ца [13]. Queiroz M.A.F. et al. (2022) IL-6 был предложен в ка-

честве потенциального медиатора психоневрологических

симптомов, отмечаемых после перенесенного COVID-19,

таких как усталость, проблемы со сном, депрессия и тре-

вожность при затяжном COVID-19 [30].

Ранее сообщалось о повышенных уровнях IL-17 у пациен-

тов, инфицированных SARS-CoV-2, особенно у пациентов

тяжелым и критическим заболеванием [29]. Напротив,

Wan

S. et al. обнаружили, что уровни IL-17 были нормальны-

ми у пациентов с COVID-19 без существенных различий

между пациентами с тяжелыми и легкими симптомами [28].

Полученные в нашем исследовании данные свидетельство-

вали о том, что в острый период заболевания в ГИ1а уро-

вень IL-17А повышался в 2,3 раза (р < 0,05), а в динамике на

фоне проводимой терапии снижался в 2,6 раза (ГИ1б) до

уровня показателей ГС. В то же время в период реконвалес-

ценции (ГИ1в) уровень IL-17А вновь увеличивался до значе-

ний, зарегистрированных в разгар инфекционного процесса.

Следует отметить, что IL-17 (в первую очередь IL-17A) уча-

ствует в патогенезе многих воспалительных и аутоиммунных

заболеваний. Функции IL-17 варьируют от защиты от

инфек-

ций до пагубного провоспалительного действия, в зависи-

мости от типа ткани и местоположения (кишечник, легкие

или кожа), где он экспрессируется, и его триггерных факто-

ров [28]. По данным литературы, более высокие уровни IL-17

были выявлены в группе пост-COVID-19 у субъектов с дли-

тельным COVID-19 [30]. Отмечено, что IL-17 играет решаю

щую роль в гиперактивации иммунных клеток, способствуя

привлечению НГ в различные ткани и органы, вызы вая такие

симптомы, как лихорадка, повреждение матрик

са, ремоде-

лирование тканей и воспалительная инфиль

трация [31].

IL-18 является еще одним цитокином, способным противо-

стоять инфекциям в организме. У пациентов с COVID-19 реги-

стрировались высокие концентрации IL-18, коррелирующие с

тяжестью заболевания [32]. IL-18, представитель семейства

IL-1, продуцируется макрофагами, различными клетками же-

лудочно-кишечного тракта, клетками эндотелия сосудов, об-

ладает разнонаправленными биологическими функциями,

активно участвуя в процессах регуляции воспалительных и

иммунных реакций. IL-18 участвует в регуляции и активации

НГ, а аберрантное производство IL-18 может привести к ин-

дукции образования NET, к усилению воспалительной реак-

ции и вызвать серьезное повреждение тканей [32].

В нашем исследовании установлено, что у пациентов ГИ1

в остром периоде COVID-19 уровень IL-18 был в 2,2 раза

выше показателей ГС (р < 0,05). На фоне противовирусной

терапии и в период реконвалесценции отмечалась незначи-

тельная тенденция к снижению уровня IL-18 (р > 0,05), при

этом показатели оставались в пределах значений, регистри-

руемых в острый период заболевания. Повышенный фон

IL-18 является настораживающим фактором риска развития

постковидных осложнений, так как существуют исследо

вания, которые доказывают, что IL-18 может быть одним

из факторов, индуцирующих формирование иммунотромбо-

за сосудов различного калибра. Кроме того, показано, что

IL-18, активируя ядерный фактор-κB (NF-κB), опосредует

повреж дение эндотелиальных клеток микрососудов голов-

ного мозга человека, вызывает дисфункцию и апоптоз раз-

личных клеток, в т.ч. нервной системы [32].

Показано, что при COVID-19 VEGF-A, которому из-за

свойств увеличивать проницаемость сосудов принадлежит

существенная роль в патогенезе острого повреждения лег-

ких (отек легких, снижение насыщения кислородом), ремо-

Рекомендовано к изучению редакторами сайта МедУнивер - https://meduniver.com/

В.Н.Городин и др. / Инфекционные болезни, 2023, т. 21, №4, с. 12–20

V.N.Gorodin et al. / Infectious Diseases, 2023, volume 21, No 4, p. 12–20

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

делировании сосудов, частичном нарушении целостности

альвеолярно-капиллярной мембраны. Эти изменения при-

водят к отложению фибрина и развитию связанной с

ост-

рым респираторным дистресс-синдромом фибропролифе-

ративной фазы с образованием тромбов [33]. Согласно

полученным нами данным, в остром периоде заболевания

у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 (ГИ1а)

отмечается повышенный в 2 раза по сравнению с ГС уро-

вень VEGF-A (р

< 0,05), повышенная концентрация которого

сохраняется и на фоне терапии (ГИ1б), и в период реконва-

лесценции (ГИ1в) (р

1,2,3

> 0,05). В настоящее время появля-

ется все больше данных, свидетельствующих о возникнове-

нии невро

логических симптомов у пациентов с COVID-19 и

постковидном периоде. Однако подробный механизм,

с помощью которого SARS-CoV-2 атакует мозг, изучен

недо

статочно хорошо. Имеющиеся в литературе данные

демонстрируют, что повышенный уровень VEGF может

спровоцировать нейроиммуновоспаление, способствуя при-

влечению клеток иммунной системы, участвующих в реали-

зации воспаления, регулируя уровень ангиопоэтинов II,

также индуцируя их разрушающее действие на гематоэн-

цефалический барьер [33].

Таким образом, исследование динамики изменений уров-

ней изучаемых цитокинов у пациентов с COVID-19 среднетя-

желой формы течения позволило выявить в периоде рекон-

валесценции сохраняющиеся повышенные уровни IL-17А,

IL-18, VEGF-A у всех пациентов ГИ и в 65% случаев – повы-

шенный уровень IL-6, что свидетельствует о незавершенно-

сти иммунного воспалительного процесса в периоде рекон-

валесценции. Широкий спектр неврологических и других

проявлений симптомов и заболеваний, связанных с перене-

сенным COVID-19, согласуется с множественными путями

патогенеза, включая постинфекционные механизмы, вызван

ные дисбалансом цитокинов. Повышенные уровни IL-17А,

IL-18, VEGF-A усиливают агрегацию тромбоцитов, активацию

эндотелиальных клеток, миграцию нейтрофильных грануло-

цитов и индуцируют образование NET, что является причи-

ной эндотелиитa, васкулита, иммунотромбоза сосудов раз-

личного калибра при COVID-19 в периоде реконвалесценции.

Многими авторами показано, что повышенная продукция

IL-6, VEGF-A, IL-18 сопряжена с дисрегуляцией нейроэндо-

кринной системы и коррелирует с когнитивными и эмоцио-

нальными нарушениями, депрессией, усталостью, характер-

ными для постковидного синдрома. Выявленное нами повы-

шение триады важнейших провоспалительных цитокинов в

периоде реконвалесценции среднетяжелого COVID-19 свиде-

тельствует о сохраняющемся иммунном воспалительном

процессе и является настораживающим неблагоприятным

фактором, играющим, по-видимому, важнейшую роль в им-

мунопатогенезе формирующегося постковидного синдрома.

Заключение

Сохраняющиеся повышенные уровни IL-17А, IL-18,

VEGF-A в периоде реконвалесценции COVID-19 можно рас-

ценить как сигналы опасности и прогностические биомарке-

ры, свидетельствующие о сохраняющейся незавершенности

иммунного воспалительного процесса. Мы полагаем, что

полученные данные определяют необходимость монитори-

рования уровней цитокинов IL-17А, IL-18, VEGF-A в процессе

наблюдения за пациентами в постковидном периоде, а также

требуют разработки новых диагностических и создания тар-

гетных иммунотерапевтических стратегий, направленных

на

регрессию сохраняющегося «скрытого» иммунного вос-

палительного процесса.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Financial support

No financial support has been provided for this work.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests

The authors declare that there is no conflict of interest.

Информированное согласие

При проведении исследования было получено информи-

рованное согласие пациентов.

Informed consent

In carrying out the study, written informed consent was obtai

ned from all patients.

Литература / Reference

1. WHO. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. 2023. Available at: https://

covid19.who.int/

2. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of Immune

Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin

Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):762-768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248

3. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, M

ller R, et al.

Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19.

Cell. 2020 May 28;181(5):1036-1045.e9. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.026

4. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Impaired

type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients.

Science. 2020 Aug 7;369(6504):718-724. DOI: 10.1126/science.abc6027

5. Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion,

and Application to Combat COVID-19. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):

870-878. DOI: 10.1016/j.chom.2020.05.008

6. Banji D, Alqahtani SS, Banji OJF, Machanchery S, Shoaib A. Calming the

inflammatory storm in severe COVID-19 infections: Role of biologics –

A narrative review. Saudi Pharm J. 2021 Mar;29(3):213-222. DOI: 10.1016/j.

jsps.2021.01.005

7. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients

infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;

395(10223):497-506. Erratum in: Lancet. 2020 Jan 30. DOI: 10.1016/S0140-

6736(20)30183-5

8. Перегоедова ВН, Богомолова ИК, Бабкин АА, Терешков ПП. Содержание

некоторых цитокинов и хемокинов сыворотки крови при коронавирусной

инфекции у детей. Вопросы практической педиатрии. 2022;17(2):16-22. /

Peregoedova VN, Bogomolova IK, Babkin AA, Tereshkov PP Levels of some serum

cytokines and chemokines in children with coronavirus infection. Vopr. prakt.

pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2022;17(2):16-22. DOI: 10.20953/1817-

7646-2022-2-16-22 (In Russian).

9. Арсентьева НА, Любимова НЕ, Бацунов ОК, Коробова ЗР, Кузнецова РН,

Рубинштейн АА, и др. Прогнозная значимость специфических цитокинов

Рекомендовано к изучению редакторами сайта МедУнивер - https://meduniver.com/

Биомаркеры иммуновоспалительного процесса при COVID-19

Biomarkers of the immuno-inflammatory process in COVID-19

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

в отношении летального исхода COVID-19. Инфекция и иммунитет.

2022;12(5): 859-868. / Arsentieva NA, Liubimova NE, Batsunov OK, Korobova ZR,

Kuznetsova RN, Rubinstein AA, et al. Predictive value of specific cytokines for

lethal COVID-19 outcome. Russian Journal of Infection and Immunity. 2022;

12(5):859-868. DOI: 10.15789/2220-7619-PVO-2043 (In Russian).

10. Bergamaschi L, Mescia F, Turner L, Hanson AL, Kotagiri P, Dunmore BJ, et al;

Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Disease-National

Institute of Health Research (CITIID-NIHR) COVID BioResource Collaboration;

ttgens B, Toshner M, Hess C, Bradley JR, Lyons PA, Smith KGC. Longitudinal

analysis reveals that delayed bystander CD8+ T cell activation and early immune

pathology distinguish severe COVID-19 from mild disease. Immunity. 2021 Jun

8;54(6):1257-1275.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.010

11. Schimke LF, Marques AHC, Baiocchi GC, de Souza Prado CA, Fonseca DLM,

Freire PP, et al. Severe COVID-19 Shares a Common Neutrophil Activation

Signature with Other Acute Inflammatory States. Cells. 2022 Mar 1;11(5):847.

DOI: 10.3390/cells11050847

12. Kunnumakkara AB, Rana V, Parama D, Banik K, Girisa S, Henamayee S, et al.

COVID-19, cytokines, inflammation, and spices: How are they related? Life Sci.

2021 Nov 1;284:119201. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119201

13.

Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF

T cells and inflammatory CD14

CD16

monocytes in severe pulmonary syndrome

patients of a new coronavirus. BioRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.02.12.945576

14. Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, et al. Characteristics of lymphocyte

subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019

novel coronavirus pneumonia (NCP). Hematology. 2020;221(11):1762-1769.

DOI: 10.1101/2020.02.10.20021832

15. Нестерова ИВ, Городин ВН, Матушкина ВА, Чудилова ГА, Чапурина ВН,

Халтурина ЕО, и др. Неоднозначная роль нейтрофильных гранулоцитов

в иммунопатогенезе COVID-19: взаимосвязь с дисбалансом провоспалитель-

ных нейтрофил-ассоциированных цитокинов и дефицитом интерферона-

Инфекционные болезни. 2022;20(4):12-24. / Nesterova IV, Gorodin VN,

Matushkina VA, Chudilova GA, Chapurina VN, Khalturina EO, et al. Controversial

role of neutrophilic granulocytes in the immunopathogenesis of COVID-19:

correlation with imbalance of pro-inflammatory neutrophilassociated cytokines

and interferon alpha deficiency. Infekc. bolezni (Infectious Diseases). 2022;20(4):

12-24. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-4-12-24 (In Russian).

16. Abdallah SJ, Voduc N, Corrales-Medina VF, McGuinty M, Pratt A, Chopra A, et al.

Symptoms, Pulmonary Function, and Functional Capacity Four Months after

COVID-19. Ann Am Thorac Soc. 2021 Nov;18(11):1912-1917. DOI: 10.1513/

AnnalsATS.202012-1489RL

17. Augustin M, Schommers P, Stecher M, Dewald F, Gieselmann L, Gruell H, et al.

Post-COVID syndrome in non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal

prospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2021 Jul;6:100122. DOI: 10.1016/

j.lanepe.2021.100122

18. Darley DR, Dore GJ, Byrne AL, Plit ML, Brew BJ, Kelleher A, et al. Limited recovery

from post-acute sequelae of SARS-CoV-2 at 8 months in a prospective cohort.

ERJ Open Res. 2021 Nov 1;7(4):00384-2021. DOI: 10.1183/23120541.00384-

2021. PMID: 34725634; PMCID: PMC8504133

19. Fern

ndez-de-Las-Pe

as C, Palacios-Ce

a D, G

mez-Mayordomo V, Rodr

uez-

Jim

nez J, Palacios-Ce

a M, Velasco-Arribas M, et al. Long-term post-COVID

symptoms and associated risk factors in previously hospitalized patients: A multi-

center study. J Infect. 2021 Aug;83(2):237-279. DOI: 10.1016/j.jinf.2021.04.036

20. Parums DV. Editorial: Long COVID, or Post-COVID Syndrome, and the Global

Impact on Health Care. Med Sci Monit. 2021 Jun 7;27:e933446. DOI: 10.12659/

MSM.933446

21. Оспельникова ТП, Левицкая ДС, Колодяжная ЛВ, Шитова АД, Осипцов ВН,

Арифуллина ЛР, и др. Биологическая активность интерферонов при новой

коронавирусной инфекции COVID-19. Вопросы вирусологии. 2022;67(2):

142-152. / Ospelnikova TP, Levitskaya DS, Kolodyazhnaya LV, Shitova AD, Osiptsov VN,

Arifullina LR, et al. Biological activity of interferons in the novel coronavirus

infection COVID-19. Problems of Virology. 2022;67(2):142-152. DOI: 10.36233/

0507-4088-99 (In Russian).

22. Маржохова АР, Хараева ЗФ, Маржохова МЮ, Шомахова ЗА, Шорова ДХ,

Саракаева Д.И. Характеристика психосоматического состояния и лаборатор-

ные показатели у пациентов в постковидном периоде. Инфекционные болез-

ни. 2022;20(4):34-40. / Marzhokhova AR, Kharaeva ZF, Marzhokhova MYu,

Shomakhova ZA, Shorova DKh, Sarakaeva DI. Psychosomatic state and laboratory

parameters of COVID-19 convalescent patients. Infekc. bolezni (Infectious

Diseases). 2022;20(4):34-40. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-4-34-40

(In Russian).

23. Galani IE, Rovina N, Lampropoulou V, Triantafyllia V, Manioudaki M, Pavlos E,

et al. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III

interferon patterns and flu comparison. Nat Immunol. 2021 Jan;22(1):32-40.

DOI: 10.1038/s41590-020-00840-x

24. Lei X, Dong X, Ma R, Wang W, Xiao X, Tian Z, et al. Activation and evasion of type

I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3810.

DOI: 10.1038/s41467-020-17665-9

25. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical

characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:

a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. DOI: 10.1016/

S0140-6736(20)30211-7

26. Тополянская СВ. Роль интерлейкина-6 при старении и возраст-ассоцииро-

ванных заболеваниях. Клиницист. 2020;14(3–4)-К633. / Topolyanskaya SV.

Interleukin 6 in aging and age-related diseases. The Clinician. 2020;14(3–4)-К633.

DOI: 10.17650/1818-8338-2020-14-3-4-К633 (In Russian).

27. Kappelmann N, Dantzer R, Khandaker GM. Interleukin-6 as potential mediator of

long-term neuropsychiatric symptoms of COVID-19. Psychoneuroendocrinology.

2021 Sep;131:105295. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2021.105295. Epub 2021 Jun 3.

PMID: 34119855; PMCID: PMC8172271

28. Pacha O, Sallman MA, Evans SE. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat Rev

Immunol. 2020 Jun;20(6):345-346. DOI: 10.1038/s41577-020-0328-z. PMID:

32358580; PMCID: PMC7194244

29. Liu Y, Cong Zh, Fengming H, Yang Ya, Fuxiang W, Jing Yu, et al. 2019-Novel

coronavirus (2019-nCoV) infections trigger an exaggerated cytokine response

aggravating lung injury. ChinaXiv. 2020. DOI: 10.12074/202002.00018

30. Queiroz MAF, Neves PFMD, Lima SS, Lopes JDC, Torres MKDS, Vallinoto IMVC,

et al. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19

Syndrome. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Jun 30;12:922422. DOI: 10.3389/

fcimb.2022.922422

31. Asrani P, Hassan MI. SARS-CoV-2 mediated lung inflammatory responses in host:

targeting the cytokine storm for therapeutic interventions. Mol Cell Biochem.

2021 Feb;476(2):675-687. DOI: 10.1007/s11010-020-03935-z

32. Sat

ış

zger HS, Aysert Y

z P, H

zel K, Gulbahar

, Erba

G, et al. Prognostic

value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and

disease severity in COVID-19. Cytokine. 2021 Jan;137:155302. DOI: 10.1016/j.

cyto.2020.155302

33. Sahebnasagh A, Nabavi SM, Kashani HRK, Abdollahian S, Habtemariam S,

Rezabakhsh A. Anti-VEGF agents: As appealing targets in the setting of COVID-19

treatment in critically ill patients. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):

108257. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.108257

Информация о соавторах:

Городин Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии

факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки

специалистов Кубанского государственного медицинского университета

ORCID: 0000-0003-3062-7595

Рекомендовано к изучению редакторами сайта МедУнивер - https://meduniver.com/

В.Н.Городин и др. / Инфекционные болезни, 2023, т. 21, №4, с. 12–20

V.N.Gorodin et al. / Infectious Diseases, 2023, volume 21, No 4, p. 12–20

Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

Нестерова Ирина Вадимовна, доктор медицинских наук, профессор,

главный научный сотрудник отдела клинико-экспериментальной

иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-

исследовательской лаборатории Кубанского государственного медицинского

университета, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии

и адаптологии факультета непрерывного медицинского образования

Медицинского института Российского университета дружбы народов

им.

Патриса Лумумбы

ORCID: 0000-0002-5339-4504

Матушкина Валерия Александровна, ассистент кафедры

инфекционных болезней и эпидемиологии факультета повышения

квалификации и

профессиональной переподготовки специалистов

Кубанского государственного медицинского университета

ORCID: 0000-0001-6407-6598

Чапурина Валерия Николаевна, ассистент кафедры клинической

иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики факультета

повышения квалификации и профессиональной переподготовки

специалистов Кубанского государственного медицинского университета

ORCID: 0000-0002-1912-2038

Ломтатидзе Людмила Викторовна, кандидат биологических наук,

старший научный сотрудник отдела клинико-экспериментальной

иммунологии и молекулярной биологии Центральной научно-

исследовательской лаборатории Кубанского государственного

медицинского университета

ORCID: 0000-0002-7041-7106

Меняйло Александр Иосифович, ассистент кафедры

инфекционных болезней и эпидемиологии факультета повышения

квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

Кубанского государственного медицинского университета

Атажахова Маргарита Галимовна, аспирант кафедры клинической

иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики факультета

повышения квалификации и профессиональной переподготовки

специалистов Кубанского государственного медицинского университета

ORCID: 0000-0002-5516-4964

Information about co-authors:

Vladimir N. Gorodin, MD, PhD, DSc, Professor, Head of the Department

of Infectious Diseases and Epidemiology of the Faculty of Professional

Development and Professional Retraining of Specialists

of the Kuban State Medical University

ORCID: 0000-0003-3062-7595

Irina V. Nesterova, MD, PhD, DSc, Professor, Chief Researcher of the Department

of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology of the Central

Scientific Research Laboratory of Kuban State Medical University,

Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Adaptology

Faculty of Continuing Medical Education of the Medical Institute of the Peoples'

Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

ORCID: 0000-0002-5339-4504

Valeria A. Matushkina, Assistant of the Department of Infectious Diseases

and Epidemiology of the Faculty of Professional Development and Professional

Retraining of Specialists of the Kuban State Medical University

ORCID: 0000-0001-6407-6598

Valeria N. Chapurina, Assistant of the Department of Clinical Immunology,

Allergology and Laboratory Diagnostics of the Faculty of Professional

Development and Professional Retraining of Specialists of the Kuban State

Medical University

ORCID: 0000-0002-1912-2038

Lyudmila V. Lomtatidze, PhD in Biological Sciences, Senior Researcher

of the Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology

of the Central Scientific Research Laboratory of Kuban State Medical University

ORCID: 0000-0002-7041-7106

Aleksander I. Menyailo, Assistant of the Department of Infectious Diseases

and Epidemiology of the Faculty of Professional Development and Professional

Retraining of Specialists of the Kuban State Medical University

Margarita G. Atazhakhova, Postgraduate Student of the Department of Clinical

Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of the Faculty of Professional

Development and Professional Retraining of Specialists of the Kuban State

Medical University

ORCID: 0000-0002-5516-4964

Рекомендовано к изучению редакторами сайта МедУнивер - https://meduniver.com/

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
13.10.2026771 Кб0Книга_3455_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026758 Кб0Книга_3456_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026724 Кб0Книга_3459_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026694 Кб0Книга_3461_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026679 Кб0Книга_3463_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026663 Кб0Книга_3464_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026645 Кб0Книга_3465_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026632 Кб0Книга_3466_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026592 Кб0Книга_3469_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026581 Кб0Книга_3470_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.2026543 Кб0Книга_3472_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf